Старение мозга начинается с сосудов? Учёные нашли белок, который может замедлять когнитивное старение

Исследование показало, что потеря одного белка в клетках гематоэнцефалического барьера запускает цепочку изменений, ускоряющих старение мозга.

Старение мозга начинается не там, где многие думали

Когда говорят о возрастном снижении памяти, обычно вспоминают нейроны, амилоидные бляшки или болезнь Альцгеймера. Однако мозг зависит ещё от одной системы, без которой нервные клетки не способны нормально работать.

Речь идёт о гематоэнцефалическом барьере — особой защитной границе между кровью и тканью мозга. Его образуют плотно соединённые эндотелиальные клетки, выстилающие внутреннюю поверхность мозговых сосудов.

Эта структура работает непрерывно. Она не позволяет токсинам, микроорганизмам и нежелательным молекулам проникать в мозг, регулирует удаление продуктов обмена и помогает направлять кровь именно в те участки, которые сейчас активно работают.

Учёные давно знали, что с возрастом этот барьер становится менее надёжным. Но главный вопрос оставался без ответа: что именно запускает его разрушение?

Именно на него попыталась ответить международная исследовательская группа под руководством Эндрю Пайпера из University Hospitals и Case Western Reserve University.

В центре внимания оказался один белок — KLF4

Исследователи сосредоточились на белке KLF4.

Это транскрипционный фактор — молекула, которая управляет работой множества генов. Проще говоря, KLF4 можно представить как диспетчера, который определяет, какие защитные программы клетки должны включить, а какие — выключить.

Известно, что в эндотелиальных клетках сосудов KLF4 помогает поддерживать противовоспалительное состояние, защищает сосудистую стенку и сохраняет её нормальную работу.

Новое исследование показало ещё одну важную особенность: с возрастом уровень KLF4 в клетках гематоэнцефалического барьера постепенно снижается.

Как проверяли гипотезу

Чтобы понять, является ли снижение KLF4 причиной возрастных изменений, а не просто их следствием, исследователи использовали генетически модифицированных мышей.

У животных можно было выборочно отключить ген KLF4 только в эндотелиальных клетках сосудов мозга, не затрагивая остальные ткани организма. Затем мышей наблюдали в молодом, среднем и пожилом возрасте, оценивая:

• память и обучение;
• тревожность;
• координацию движений;
• работу сосудов мозга;
• целостность гематоэнцефалического барьера;
• состояние нервной ткани;
• активность генов отдельных клеток мозга.

Кроме поведенческих тестов использовались двухфотонная микроскопия, электронная микроскопия, секвенирование РНК отдельных клеток и анализ изменений хроматина — полного набора методов, позволяющих проследить процесс практически от молекулы до поведения.

Один белок исчезал — мозг старел быстрее

Самое интересное заключалось в том, что отсутствие KLF4 не приводило к какой-то одной проблеме.

Оно запускало целую последовательность событий.

Сначала ухудшалась работа мелких сосудов мозга.

Затем гематоэнцефалический барьер становился более проницаемым.

После этого усиливались воспалительные процессы, возрастал окислительный стресс, уменьшалось количество мелких сосудов, начиналось повреждение нервных волокон.

И лишь затем становились заметны нарушения памяти, обучения и поведения.

У мышей среднего возраста эти изменения выглядели так, словно их мозг уже значительно старше.

Вот где находится главный момент исследования

Самый важный вывод работы заключается не в том, что найден новый белок.

Главное — исследователи показали последовательность событий.

Долгое время обсуждалось, что происходит раньше: старение сосудов или повреждение нервных клеток.

Полученные результаты поддерживают модель, согласно которой сосудистые изменения могут быть одним из первых этапов возрастного ухудшения работы мозга.

Авторы работы предполагают, что именно эндотелиальные клетки и белок KLF4 помогают поддерживать эту инфраструктуру в рабочем состоянии.

Почему разрушение барьера влияет на память

Когда гематоэнцефалический барьер становится менее герметичным, происходят сразу несколько процессов.

В ткань мозга легче проникают вещества крови, которые обычно туда не попадают.

Нарушается доставка кислорода к активным нейронам.

Активируются клетки иммунной системы мозга — микроглия.

Возрастает образование активных форм кислорода, повреждающих белки, липиды и ДНК.

Все эти процессы усиливают друг друга, формируя своеобразный «порочный круг», ускоряющий старение мозга. Именно такую последовательность авторы наблюдали у экспериментальных животных.

Исследование заглянуло глубже — в программу старения клеток

Одним из наиболее сильных аспектов работы стало изучение активности генов.

Исследователи обнаружили, что потеря KLF4 изменяет работу сотен генов, отвечающих за воспаление, иммунные реакции, старение клеток и сохранение целостности сосудистой стенки.

Более того, эти изменения оказались очень похожими на те, которые обычно наблюдаются при естественном старении мозга.

Иными словами, отключение одного белка заставляло молодые эндотелиальные клетки вести себя так, словно они уже состарились.

Значит ли это, что скоро появится лекарство?

Пока нет.

Исследование проводилось исключительно на мышах.

Авторы не утверждают, что повышение уровня KLF4 автоматически предотвратит деменцию у человека. Они лишь показывают, что этот белок является перспективной терапевтической мишенью.

Следующий этап — понять, почему KLF4 снижается с возрастом, можно ли безопасно поддерживать его активность и приведёт ли это к замедлению когнитивного старения у людей.

Ответы на эти вопросы потребуют ещё многих исследований.

Почему эта работа может изменить подход к профилактике старения мозга

Последние годы всё больше исследований показывают, что здоровье мозга тесно связано с состоянием сосудов.

Эта работа добавляет важную деталь: возможно, ключевые события начинаются ещё раньше — внутри самих эндотелиальных клеток, которые поддерживают гематоэнцефалический барьер.

Если будущие исследования подтвердят эти результаты у человека, профилактика возрастного снижения памяти может включать не только защиту нейронов, но и сохранение сосудистой системы мозга.

Именно поэтому KLF4 уже рассматривается как одна из наиболее интересных потенциальных мишеней для разработки новых нейропротективных препаратов.