Новый CRISPR показал: управлять можно не только генами, но и «скоростью фабрики белков»
Исследование показало, что изменение выработки рибосомной РНК способно напрямую менять синтез белков, влиять на развитие клеток и по-разному воздействовать на врожденные заболевания и рак
Белки — основа практически всех процессов в организме. Долгое время считалось, что главную роль играет то, какие гены включаются или выключаются. Однако новое исследование показывает: не менее важно то, насколько быстро клетка вообще способна производить белки. Ученые создали CRISPR-инструмент, позволяющий целенаправленно управлять этим процессом, и впервые доказали, что изменение активности рибосомной РНК само по себе меняет поведение клеток. Это открывает новое направление фундаментальных исследований и в перспективе может помочь в разработке терапии некоторых наследственных заболеваний и отдельных видов рака.
Не все решает ДНК — существует еще и «скорость производства»
Когда говорят о работе генов, обычно представляют цепочку: ДНК содержит инструкцию, РНК переносит информацию, а затем синтезируется белок.
Но эта схема неполная.
Даже если инструкция остается неизменной, клетка может производить белки быстрее или медленнее. От этого зависит, будет ли она активно делиться, сохранит свойства стволовой клетки или превратится в специализированную клетку организма.
Именно скорость производства белков во многом определяет поведение клетки.
Почему рибосомы можно сравнить с огромным промышленным заводом
Проще говоря, рибосомы — это производственные линии клетки.
Именно они собирают белки из аминокислот, используя генетические инструкции.
Однако сами рибосомы тоже необходимо сначала построить.
Их основой служит рибосомная РНК (rRNA) — особый тип РНК, который формирует каркас и функциональное ядро рибосомы. Без достаточного количества рибосом клетка физически не сможет выпускать необходимый объем белков независимо от того, сколько активных генов у нее имеется.
Представьте современный завод. Можно иметь огромное количество заказов и идеально написанные инструкции для сотрудников. Но если на предприятии работает всего несколько конвейеров, производство все равно останется ограниченным.
Именно такую роль играет рибосомная РНК.
Главная проблема оставалась нерешенной десятилетиями
Биологи давно замечали интересную закономерность.
В быстро растущих клетках, эмбриональных тканях и многих опухолях рибосомной РНК обычно значительно больше.
Наоборот, при некоторых редких наследственных заболеваниях, связанных с нарушением работы рибосом, ее уровень снижен.
Однако оставался принципиальный вопрос.
Что первично?
Повышенная выработка рибосомной РНК сама заставляет клетки вести себя иначе? Или это лишь следствие уже происходящих изменений?
До сих пор ответить на этот вопрос экспериментально было невозможно.
TAPIR стал инструментом, который позволил проверить причинно-следственную связь
Исследователи из LMU Munich и Helmholtz Munich разработали новую систему на основе CRISPR, получившую название TAPIR (Targeted Activation of Protein Translation).
В отличие от многих известных вариантов CRISPR, этот инструмент не редактирует последовательность ДНК.
Он активирует гены, отвечающие за синтез рибосомной РНК.
Другими словами, ученые научились увеличивать количество «строительного материала» для рибосом и затем наблюдать, что происходит с клеткой.
Это позволило впервые проверить именно причинную связь, а не просто наблюдать совпадение биологических процессов.
Именно здесь происходит главный момент исследования
Самым важным результатом оказалось то, что увеличение продукции рибосомной РНК само по себе усилило синтез белков.
Это означает, что рибосомная РНК — не пассивный компонент клеточной машины, а один из активных регуляторов работы клетки.
Проще говоря, изменение мощности белковой «фабрики» способно менять поведение клетки даже без изменения самих генов.
Это меняет представления о том, как регулируется жизнь клетки.
Речь идет уже не только о том, какие инструкции содержит геном, но и о том, насколько интенсивно клетка способна выполнять эти инструкции.
Один и тот же механизм оказался полезным при одной болезни и опасным при другой
Следующий этап исследования оказался особенно показательным.
Ученые протестировали TAPIR в двух совершенно разных моделях заболеваний.
Первой стала модель синдрома Тричера—Коллинза — редкого врожденного заболевания, относящегося к группе рибосомопатий. При таких заболеваниях нарушается образование или работа рибосом.
Когда исследователи увеличили выработку рибосомной РНК, часть нарушений в модели удалось частично компенсировать.
Это не означает появления нового метода лечения, однако показывает, что восстановление белкового синтеза потенциально может стать одним из направлений будущих исследований.
Почему при раке все оказалось наоборот
Совершенно иной результат исследователи получили в модели рака поджелудочной железы.
Опухолевые клетки постоянно нуждаются в огромном количестве белков для быстрого деления.
После искусственного увеличения продукции рибосомной РНК рост опухоли ускорился.
Здесь особенно важно понимать значение эксперимента.
Исследователи сначала увеличили образование рибосомной РНК и только затем увидели усиление роста опухоли.
Это позволяет говорить, что повышенная активность системы синтеза белков может быть одной из причин более агрессивного поведения опухоли, а не просто его следствием.
Почему универсального лечения здесь быть не может
На первый взгляд может показаться логичным либо всегда усиливать синтез белков, либо, наоборот, всегда его подавлять.
Но результаты исследования показывают обратное.
При заболеваниях, где рибосомы работают недостаточно эффективно, усиление образования рибосомной РНК может оказаться полезным.
При некоторых опухолях тот же самый подход способен ускорять развитие болезни.
Получается, что сама система синтеза белков становится новой биологической мишенью, но использовать ее придется очень избирательно.
Контекст рынка и отрасли:
Что это может изменить в будущем
Сегодня большинство генетических технологий сосредоточено на поиске конкретных генов, мутаций или сигнальных путей.
Исследование предлагает посмотреть на проблему шире.
Возможно, во многих заболеваниях значение имеет не только содержание генетической инструкции, но и способность клетки реализовать эту инструкцию с нужной скоростью.
TAPIR пока остается исследовательским инструментом.
До клинического применения еще очень далеко. Необходимо подтвердить результаты в других моделях, оценить безопасность такого вмешательства и понять, какие заболевания действительно могут выиграть от подобного подхода.
Тем не менее работа открывает новое направление исследований, где объектом управления становится не отдельный ген, а сама производственная мощность клетки.
Для профессионального сообщества:
Данная публикация предназначена для специалистов здравоохранения и участников фармрынка. Аналитические выводы редакции носят информационный характер и не являются призывом к самолечению или заменой очной консультации врача. При работе с лекарственными препаратами необходимо руководствоваться официальной инструкцией и мнением профильного специалиста. Полный текст дисклеймера.
