Новый CRISPR-подход может сделать рак простаты «видимым» для иммунитета
Исследователи научились лишать опухоль одного из ее главных способов маскировки, усиливая эффект иммунотерапии без изменения ДНК.
Иммунотерапия уже изменила лечение некоторых видов рака. Но при раке простаты она часто оказывается малоэффективной. Новое исследование показывает, что проблема может заключаться не в слабости иммунной системы, а в том, что опухоль буквально скрывается от нее. Ученые нашли способ снять эту «маскировку» с помощью необычного CRISPR-инструмента, который изменяет работу молекулы РНК, а не генома. Пока метод успешно испытан только на животных, но он открывает новое направление в борьбе с опухолями, которые раньше считались почти недоступными для иммунотерапии.
Ученые давно заметили странную особенность многих опухолей. Даже когда иммунная система активна, некоторые виды рака практически не привлекают Т-лимфоциты — клетки, которые способны распознавать и уничтожать злокачественные клетки.
Именно поэтому рак простаты часто называют «иммунологически холодной» опухолью. Внутри нее слишком мало иммунных клеток, а значит, препаратам, снимающим тормоза с иммунной системы (ингибиторам иммунных контрольных точек), попросту не с чем работать.
Не проблема иммунитета, а проблема распознавания
Долгое время считалось, что такие опухоли просто плохо стимулируют иммунный ответ. Однако новое исследование предлагает другое объяснение.
Оказывается, опухолевые клетки активно изменяют обработку собственных матричных РНК (мРНК) — молекул, которые переносят инструкции от ДНК к системе синтеза белков. Эти изменения помогают опухоли скрываться от иммунной системы.
Проще говоря, проблема заключается не только в силе иммунитета. Сначала иммунной системе необходимо вообще увидеть опухоль.
Как одна укороченная молекула помогает опухоли исчезнуть
Ключевой механизм связан с длиной одной конкретной молекулы мРНК.
Обычно после синтеза мРНК имеет длинный участок на конце — так называемый 3′-нетранслируемый регион (3’UTR). Он помогает клетке регулировать, сколько времени молекула будет существовать и сколько белка будет произведено.
Во многих опухолях этот участок становится значительно короче.
На первый взгляд изменение кажется незначительным. Однако последствия оказываются весьма серьезными.
Короткая мРНК становится более устойчивой и дольше остается активной. Это позволяет опухолевой клетке производить гораздо больше определенных белков.
Почему именно белок SPSB1 оказался настолько важным
Исследователи обнаружили, что укорочение мРНК усиливает синтез белка SPSB1.
Именно здесь происходит ключевой момент.
SPSB1 запускает разрушение комплекса MHC-I — своеобразной «витрины» клетки.
Практически каждая клетка организма постоянно демонстрирует на своей поверхности небольшие фрагменты внутренних белков с помощью комплекса MHC-I. Именно так Т-лимфоциты проверяют, здорова клетка или внутри нее развивается вирусная инфекция либо опухоль.
Если представить иммунную систему как службу безопасности, то MHC-I — это удостоверение личности каждой клетки.
Когда SPSB1 становится слишком много, количество MHC-I резко уменьшается.
В результате опухолевая клетка перестает показывать иммунной системе, что внутри нее происходит что-то опасное.
Иммунитет буквально перестает ее замечать.
Новый CRISPR работает совсем не так, как большинство подобных технологий
Большинство людей слышали о CRISPR как об инструменте редактирования генома.
Однако в данном исследовании ученые использовали совершенно иной подход.
Они применили систему CRISPR Cas13, которая работает не с ДНК, а исключительно с РНК.
Еще интереснее то, что этот инструмент вообще ничего не разрезает.
Он просто присоединяется к определенному участку молекулы SPSB1-мРНК и не позволяет клеточным механизмам укоротить ее конец.
То есть исследователи фактически восстановили естественную длину молекулы.
Момент, который меняет понимание всей работы
Наиболее необычный вывод исследования заключается в том, что ученые не выключали ген и не уничтожали мРНК.
Они лишь не позволили ей стать короче.
Этого оказалось достаточно, чтобы клетка сама начала производить меньше белка SPSB1.
Далее цепочка событий развивалась практически автоматически.
Меньше SPSB1 — больше комплекса MHC-I.
Больше MHC-I — опухоль снова становится заметной иммунной системе.
После этого внутрь опухоли начинают проникать Т-лимфоциты.
И только тогда ингибиторы иммунных контрольных точек начинают работать значительно эффективнее.
Именно поэтому авторы считают, что их технология не заменяет существующую иммунотерапию, а усиливает ее.
Почему исследование может оказаться важнее, чем кажется
Речь идет не только о раке простаты.
Укорочение мРНК ученые наблюдали ранее при многих типах опухолей, включая глиобластому и ряд других злокачественных новообразований.
Это означает, что обнаруженный механизм может быть значительно более универсальным.
Если подтвердится, что аналогичная «маскировка» используется и другими иммунологически холодными опухолями, новый подход потенциально сможет повысить эффективность иммунотерапии сразу при нескольких видах рака.
- FDA одобрило первую таргетную терапию для пациентов с дефицитом PTEN при метастатическом раке простаты
- J&J расширяет роль Erleada и меняет подход к лечению рака простаты
Контекст рынка и отрасли:
Пока это только доклиническая стадия
Важно понимать ограничения исследования.
Все эксперименты проводились на мышиных моделях.
Авторы также специально проверили возможные побочные эффекты нового CRISPR-подхода и не обнаружили признаков нежелательного воздействия на другие молекулы РНК. Однако это не означает, что технология уже доказала безопасность для человека.
До клинических исследований предстоит пройти еще несколько этапов проверки.
Поэтому говорить о новом методе лечения пока преждевременно.
Но сама концепция выглядит весьма перспективной.
Она предлагает не атаковать опухоль напрямую и не усиливать иммунитет любой ценой, а вернуть иммунной системе способность увидеть своего противника.
Для профессионального сообщества:
Данная публикация предназначена для специалистов здравоохранения и участников фармрынка. Аналитические выводы редакции носят информационный характер и не являются призывом к самолечению или заменой очной консультации врача. При работе с лекарственными препаратами необходимо руководствоваться официальной инструкцией и мнением профильного специалиста. Полный текст дисклеймера.
