Почему иммунитет «выгорает» в борьбе с раком — и как ученые предлагают сохранить его силы

Новое исследование показывает: проблема может быть не в нехватке энергии у иммунных клеток, а в том, что они расходуют ее слишком быстро

Это открывает новый подход к усилению иммунотерапии рака. Иммунотерапия помогла тысячам пациентов с онкологическими заболеваниями, но далеко не всегда ее эффект сохраняется надолго. Новое исследование ученых из Memorial Sloan Kettering Cancer Center предполагает, что одна из причин заключается не в том, что иммунные клетки «устают» из-за нехватки энергии, а в том, что они слишком быстро ее расходуют. Если этот механизм удастся контролировать, некоторые существующие препараты могут сделать лечение более долговечным. Пока эти результаты получены только в лабораторных моделях и требуют проверки в клинических исследованиях.

Ученые давно знают, что Т-лимфоциты — главные «бойцы» иммунной системы против опухоли — постепенно теряют способность уничтожать раковые клетки. Это состояние называют истощением Т-клеток (T cell exhaustion). Именно оно часто ограничивает эффективность современных методов иммунотерапии.

Т-клетка в опухолевой микросреде расходует энергию на интенсивную иммунную атаку, иллюстрируя механизм истощения Т-клеток при раке
Т-клетки могут истощаться не из-за нехватки энергии, а из-за слишком интенсивного расходования ресурсов на противоопухолевую атаку.

Истощение Т-клеток оказалось сложнее, чем считалось

Долгое время предполагалось, что истощенные Т-клетки просто перестают нормально работать. Однако последние годы изменили представления об этом процессе.

Новая работа, опубликованная в журнале Immunity, показывает, что истощение — это скорее попытка клетки выжить в крайне неблагоприятных условиях. Вместо полного «отключения» иммунная клетка переходит в своеобразный режим экономии ресурсов.

Проще говоря, проблема может заключаться не в отсутствии энергии, а в неправильном распределении энергетических запасов.

Вот как работает этот механизм

Каждый раз, когда Т-клетка встречает опухолевую клетку, ей приходится выполнять огромный объем работы.

Она должна:

  • распознать опухоль;
  • активироваться;
  • начать быстро делиться;
  • синтезировать большое количество белков, которые непосредственно уничтожают раковые клетки.

Все эти процессы требуют огромного количества энергии.

Эта энергия производится в митохондриях — своеобразных «электростанциях» клетки. Они превращают питательные вещества в молекулы АТФ (аденозинтрифосфата), универсальную энергетическую валюту организма.

Представьте банковский счет. Пока денег достаточно, можно активно тратить. Но если расходы постоянно превышают поступления, счет постепенно опустеет. Именно такую аналогию используют авторы исследования.

Ключевым регулятором оказался белок MEK

Исследователи обнаружили, что важную роль играет сигнальная молекула MEK.

Именно она определяет, насколько активно Т-клетка будет производить цитотоксические белки — молекулы, уничтожающие опухоль.

На первый взгляд это выглядит полезно.

Чем больше таких белков производится, тем сильнее иммунная атака.

Но здесь возникает неожиданный парадокс.

Неожиданный момент исследования

Самым интересным открытием стало то, что истощенные клетки вовсе не были «энергетически бедными».

Наоборот.

Они продолжали активно вырабатывать энергию.

Однако практически весь этот запас уходил на непрерывный синтез противоопухолевых белков.

Другими словами, клетки не испытывали энергетического голодания — они тратили слишком много ресурсов слишком быстро.

Именно этот вывод существенно меняет понимание механизма истощения иммунитета.

Авторы предлагают рассматривать проблему как нарушение энергетического баланса между потребностями клетки и ее возможностями.

Почему блокировка MEK помогает сохранить иммунитет

Когда исследователи использовали ингибиторы MEK, произошло сразу несколько неожиданных изменений.

Т-клетки:

  • расходовали меньше энергии;
  • лучше сохраняли способность к размножению;
  • дольше оставались жизнеспособными;
  • медленнее переходили в терминальное истощение.

При этом производство цитотоксических белков уменьшалось.

На первый взгляд это кажется недостатком.

Но именно здесь возникает важный компромисс.

Иногда медленнее — значит эффективнее

Авторы исследования предлагают простую аналогию.

Представьте автомобиль, которому нужно проехать очень большое расстояние.

Если сразу ехать с максимальной скоростью, бензин закончится задолго до финиша.

Если же немного снизить скорость, топлива хватит значительно дольше.

Похожим образом могут работать и Т-клетки.

Менее агрессивная атака позволяет им сохранять силы и продолжать бороться с опухолью значительно дольше.

Для некоторых пациентов именно такая стратегия может оказаться более эффективной.

Почему этот подход подойдет не всем

Важно понимать, что исследование вовсе не утверждает, будто максимальная активность иммунитета всегда вредна.

Все зависит от конкретной клинической ситуации.

Если опухоль небольшая и иммунная система уже активно ее атакует, возможно, организму выгоднее использовать максимально мощный ответ и быстро уничтожить рак.

В такой ситуации дополнительное сохранение ресурсов Т-клеток может быть не нужно.

Но если опухоль крупная, а активных иммунных клеток мало, ситуация меняется.

Тогда способность Т-клеток работать дольше может оказаться важнее, чем кратковременная максимальная интенсивность атаки.

Именно поэтому авторы считают, что ингибиторы MEK, вероятно, будут использоваться выборочно, а не у всех пациентов.

Какие методы лечения могут выиграть от нового подхода

По мнению исследователей, управление активностью MEK потенциально может усилить сразу несколько современных направлений иммунотерапии.

Среди них:

  • ингибиторы контрольных точек иммунитета (checkpoint inhibitors);
  • CAR-T-терапия;
  • терапия опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (TIL);
  • биспецифические антитела.

Особенно интересна перспектива для CAR-T-терапии.

Одной из главных причин снижения ее эффективности считается именно быстрое истощение модифицированных Т-клеток после введения пациенту. Если удастся увеличить продолжительность их жизни, это может повысить стойкость лечебного эффекта.

Дополнительным преимуществом является то, что ингибиторы MEK уже одобрены FDA для некоторых онкологических заболеваний. Это означает, что при успешном подтверждении результатов переход к клиническим исследованиям может оказаться быстрее, чем при разработке принципиально нового препарата.

Что уже известно, а что пока остается открытым

Несмотря на высокий интерес к результатам, важно помнить об их ограничениях.

Исследование проводилось на лабораторных моделях. Пока неизвестно, смогут ли ингибиторы MEK действительно улучшить результаты лечения различных видов рака у людей и каким пациентам такая стратегия принесет наибольшую пользу.

Кроме того, снижение активности Т-клеток — это всегда поиск баланса. Слишком слабый иммунный ответ может позволить опухоли продолжать расти, тогда как чрезмерная активность приводит к быстрому истощению иммунной системы.

Именно подбор оптимального соотношения между силой атаки и ее продолжительностью может стать одной из важных задач будущей персонализированной иммунотерапии.

Синтез от АПТЕКИУМ: Новое исследование меняет привычное представление об истощении иммунитета при раке. Возможно, Т-клетки «выгорают» не потому, что у них заканчивается энергия, а потому, что они расходуют ее слишком интенсивно. Если научиться регулировать этот баланс, уже существующие препараты могут помочь иммунной системе бороться с опухолью дольше и эффективнее — но подтвердить это должны клинические исследования.
18+
Для профессионального сообщества:

Данная публикация предназначена для специалистов здравоохранения и участников фармрынка. Аналитические выводы редакции носят информационный характер и не являются призывом к самолечению или заменой очной консультации врача. При работе с лекарственными препаратами необходимо руководствоваться официальной инструкцией и мнением профильного специалиста. Полный текст дисклеймера.

ИНТЕРЕСНО: