Подросток с тяжелой эпилепсией впервые пошел самостоятельно благодаря терапии, созданной под его ДНК

Исследование показывает, что персонализированное «выключение» мутантного гена может не только уменьшать судороги, но и возвращать утраченные функции даже спустя годы после начала болезни.

Когда проблема заключается всего в одной букве ДНК

Исследование относится к заболеванию SCN2A-связанная тяжелая ранняя эпилептическая энцефалопатия (DEE) — тяжелой форме ранней эпилепсии.

Ген SCN2A отвечает за работу натриевого канала в нервных клетках. Именно через него нейроны создают электрические импульсы.

Если представить нейрон как электрический кабель, то натриевый канал — это выключатель, который открывается и закрывается тысячи раз в секунду.

При некоторых мутациях этот выключатель начинает работать неправильно.

Он открывается слишком легко или остается открытым слишком долго.

В результате нейроны становятся чрезмерно возбудимыми, что приводит к тяжелым судорогам, нарушениям развития мозга, двигательным расстройствам, аутизму и другим симптомам.

Почему обычные противосудорожные препараты не решают главную проблему

Большинство современных противоэпилептических препаратов уменьшают возбудимость мозга.

Но они не устраняют саму генетическую ошибку.

Это похоже на ситуацию, когда постоянно отключают сигнализацию вместо того, чтобы починить неисправную электропроводку.

Именно поэтому у многих пациентов приступы продолжаются даже после применения множества лекарств.

Оба ребенка, участвовавшие в исследовании, до начала новой терапии уже безуспешно получали более десяти различных противосудорожных препаратов.

Вот где происходит ключевой момент

У каждого человека имеется две копии практически каждого гена — одна получена от матери, другая от отца.

У пациентов с SCN2A обычно повреждена только одна из двух копий.

Именно этим воспользовались исследователи.

Они создали индивидуальные антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) — короткие синтетические цепочки ДНК, которые распознают исключительно мутантную копию гена.

После введения препарата в спинномозговую жидкость ASO связывается только с патологической копией SCN2A.

Клетка начинает разрушать именно мутантную РНК.

При этом здоровая копия продолжает работать.

Проще говоря, ученые не исправляют ген и не переписывают ДНК.

Они просто заставляют клетку «игнорировать» поврежденную инструкцию и пользоваться нормальной. Такая стратегия подробно описана в работе и иллюстрируется схемой дизайна ASO на странице с дополнительными данными.

Самый неожиданный результат оказался вовсе не в количестве приступов

Когда говорят об исследованиях эпилепсии, обычно обсуждают снижение числа судорог.

Но здесь произошло гораздо больше.

У девятилетнего мальчика частота приступов снизилась примерно на 26%.

У четырнадцатилетнего подростка снижение составило около 90%, появились длительные периоды без приступов, а часть противосудорожных препаратов удалось отменить.

Однако настоящий перелом понимания связан с другим.

После двух лет терапии подросток, который до этого никогда самостоятельно не ходил, впервые начал передвигаться без посторонней помощи.

Одновременно улучшились речь, моторика, сенсорная обработка информации, адаптивное поведение, уменьшились проявления, связанные с аутизмом, а также значительно снизились выраженные желудочно-кишечные нарушения. Эти изменения отражены в оценках развития, моторики и качества жизни в основных и дополнительных материалах исследования.

Именно это делает работу особенно важной.

Ранее считалось, что после многих лет тяжелого поражения мозга добиться подобных изменений практически невозможно.

Почему лечение приходится повторять снова и снова

Может возникнуть вопрос: если проблема решена, зачем повторять введения?

Ответ заключается в механизме действия.

ASO не изменяют ДНК навсегда.

Они лишь временно меняют работу гена.

Со временем молекулы разрушаются, и мутантный ген снова начинает работать.

Поэтому детям вводили препарат каждые два–три месяца.

Интересно, что у старшего пациента способность самостоятельно ходить начинала ухудшаться ближе к очередной дозе.

После сокращения интервала между введениями ходьба вновь стабилизировалась.

Это еще не универсальное лечение

Несмотря на впечатляющие результаты, исследование имеет серьезные ограничения.

Прежде всего это два отдельных исследования формата n=1, то есть лечение разрабатывалось специально для каждого конкретного пациента.

Кроме того, препарат подходит далеко не всем больным даже с мутациями SCN2A.

Каждый ASO создается под конкретную генетическую комбинацию.

Авторы также подчеркивают, что необходимы длительные наблюдения, чтобы понять, насколько устойчив эффект и каковы долгосрочные риски терапии.

Почему работа может изменить всю генную медицину

Самая интересная идея исследования выходит далеко за пределы эпилепсии.

Сегодня разработка лекарства обычно начинается с заболевания.

Затем создается препарат, который должен помочь тысячам пациентов.

Здесь подход оказался противоположным.

Сначала проводится полная расшифровка генома конкретного человека.

Затем под его мутацию создается собственное лекарство.

Авторы показали, что этот путь может быть масштабируемым. В отдельной группе пациентов с SCN2A-ассоциированными заболеваниями около 16% имели подходящую генетическую конфигурацию, потенциально позволяющую использовать аналогичный подход с уже разработанным ASO. Это открывает возможность перехода от терапии «для одного пациента» к небольшим генетически схожим группам.

Если подобную стратегию удастся распространить на другие моногенные заболевания, персонализированная генетическая терапия может стать новым направлением лечения редких болезней.