III фаза TNX-103 не достигла главной цели: что означает сигнал у тяжелых пациентов

Левосимендан не прошел главный тест III фазы, но Tenax увидела сигнал у более тяжелых пациентов

LEVEL не подтвердил результат, ради которого проводилась III фаза

Tenax Therapeutics сообщила результаты III фазы исследования LEVEL перорального левосимендана — экспериментального препарата TNX-103 для пациентов с легочной гипертензией, связанной с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса.

Это сложное состояние обычно обозначают PH-HFpEF. При нем способность левого желудочка сокращаться, измеряемая фракцией выброса, остается относительно сохранной, однако сердце плохо справляется с наполнением кровью. Давление передается назад в сосудистую систему легких, развивается легочная гипертензия, а одним из наиболее заметных последствий становятся одышка и резко сниженная переносимость физической нагрузки.

В LEVEL сравнивали пероральный левосимендан с плацебо. Исследование было рандомизированным и двойным слепым, то есть распределение лечения происходило случайным образом, а ни участники, ни непосредственно оценивавшие их специалисты не знали, кто получает активный препарат.

Главной конечной точкой было изменение расстояния, которое пациент способен пройти за шесть минут после 12 недель лечения. Этот простой на первый взгляд тест позволяет оценить функциональные ограничения человека в условиях, значительно более близких к обычной жизни, чем многие лабораторные показатели.

У пациентов, получавших TNX-103, дистанция увеличилась в среднем на 14 метров от исходного уровня. В группе плацебо улучшение составило 10,4 метра.

Разница между группами — 3,5 метра — оказалась статистически незначимой: p=0,63. Иными словами, исследование не позволяет считать наблюдавшееся небольшое преимущество надежным эффектом препарата.

Не удалось добиться успеха и по ключевой вторичной конечной точке, оценивавшей симптомы и качество жизни с помощью Канзасского опросника для пациентов с кардиомиопатией.

Для программы III фазы это принципиальный результат. Улучшение отдельных лабораторных показателей или благоприятные данные в подгруппах не заменяют заранее определенную главную конечную точку исследования.

Почему левосимендан вообще испытывали при PH-HFpEF

История TNX-103 необычна тем, что сама молекула далеко не новая. Левосимендан уже много лет известен в кардиологии и применяется в ряде стран преимущественно внутривенно при острой декомпенсированной сердечной недостаточности. В США препарат не одобрен.

Tenax пытается использовать его иначе: в пероральной форме и для хронического лечения определенного варианта легочной гипертензии.

Левосимендан относится к сенситизаторам кальция. Он повышает чувствительность сократительных белков сердечной мышцы к кальцию и одновременно влияет на АТФ-зависимые калиевые каналы сосудов. В результате препарат способен изменять как работу сердца, так и сосудистый тонус.

Для PH-HFpEF особенно интересна была вторая часть механизма. При этом заболевании проблема не сводится к тому, что сердце недостаточно сильно сокращается. Важную роль играют распределение объема крови, венозное давление и способность сосудистой системы адаптироваться к физической нагрузке.

Одной из предполагаемых мишеней левосимендана стала спланхническая сосудистая система — крупное венозное депо в области органов брюшной полости. Она способна временно удерживать значительный объем крови или, наоборот, перемещать его в центральное кровообращение.

У пациентов с HFpEF чрезмерное перемещение крови из этого резервуара во время нагрузки может способствовать быстрому повышению давления наполнения сердца и давления в легочных сосудах. Левосимендан потенциально способен изменить эту гемодинамику.

Именно поэтому отрицательный результат LEVEL представляет интерес не только для одной компании. Исследование фактически проверяло гипотезу о том, можно ли воздействием на сосудистое распределение крови улучшить физические возможности пациентов с PH-HFpEF.

Предыдущая II фаза создала ожидание значительно большего эффекта

Основания для перехода к III фазе существовали.

В небольшом рандомизированном исследовании II фазы HELP левосимендан не достиг своей основной цели — значимого снижения давления заклинивания легочных капилляров при максимальной физической нагрузке. Этот показатель косвенно отражает давление наполнения левых отделов сердца.

Однако при анализе гемодинамики на разных уровнях нагрузки появились положительные сигналы. Еще важнее для последующей программы оказалось то, что дистанция шестиминутной ходьбы увеличилась примерно на 29 метров по сравнению с плацебо.

Именно этот функциональный результат помог сформировать гипотезу для более крупного исследования LEVEL.

Но небольшие исследования особенно чувствительны к составу участников и случайным колебаниям эффекта. III фаза должна была показать, воспроизводится ли наблюдение в значительно большей и более разнообразной популяции.

В общей группе LEVEL этого не произошло.

Это типичная, хотя и дорогостоящая для биотехнологической отрасли ситуация: убедительный сигнал ранней стадии не обязательно сохраняется после масштабирования исследования.

Граница в 333 метра разделила результаты на две разные картины

Самая интересная часть результатов LEVEL появилась при анализе заранее предусмотренной подгруппы пациентов.

У участников, которые до начала лечения могли пройти менее 333 метров за шесть минут, преимущество TNX-103 перед плацебо составило 26,3 метра. 95%-ный доверительный интервал находился в диапазоне от 6,0 до 46,7 метра.

Tenax интерпретирует результат как возможное свидетельство того, что степень тяжести заболевания влияет на ответ на левосимендан. Генеральный директор компании Крис Джордано заявил после публикации результатов, что Tenax не ожидала столь сильного влияния исходной тяжести заболевания на эффект лечения.

Компания также сообщила о снижении NT-proBNP — биомаркера нагрузки на сердце — и о благоприятных изменениях давления в легочной циркуляции. По данным Tenax, серьезные нежелательные явления встречались с сопоставимой частотой в группах препарата и плацебо.

Все это делает результаты сложнее простого заключения «препарат не работает».

Но обратное утверждение — что LEVEL на самом деле доказал эффективность TNX-103 у тяжелых пациентов — тоже было бы преждевременным.

Даже заранее предусмотренный анализ подгруппы имеет меньшую доказательную силу, чем успешная первичная конечная точка всего исследования. Чем сильнее дальнейшая стратегия зависит от разделения участников на подгруппы после получения общего отрицательного результата, тем важнее независимо подтвердить найденную закономерность.

Гипотеза о «слишком сильном» эффекте требует отдельной проверки

Компания Tenax предложила биологическое объяснение неожиданной зависимости результата от тяжести заболевания.

Главный медицинский директор компании Стюарт Рич предположил, что у менее тяжелых пациентов препарат мог слишком сильно уменьшать центральный объем крови, тем самым ограничивая способность увеличивать сердечный выброс при физической нагрузке.

Если эта гипотеза верна, один и тот же гемодинамический механизм может быть полезен человеку с выраженным патологическим перераспределением крови и одновременно давать гораздо меньшую пользу — либо даже функционально мешать — пациенту с менее тяжелым нарушением.

Для персонализированной терапии это вполне правдоподобная концепция: биологическая мишень может присутствовать у всей диагностической группы, но иметь различное значение на разных стадиях заболевания.

Однако пока это объяснение результата, а не доказанный механизм провала LEVEL. Его предстоит проверить с помощью полного анализа данных и, вероятно, следующего исследования.

Здесь проходит важная граница между интересной научной гипотезой и основанием для регистрации препарата.

PH-HFpEF остается терапевтически трудной целью

Причина большого интереса к LEVEL заключается и в самом заболевании.

HFpEF — не единая болезнь с одним механизмом. Под одинаковой клинической формулировкой могут скрываться различные сочетания старения сердечно-сосудистой системы, ожирения, артериальной гипертензии, метаболических нарушений, дисфункции сосудов, поражения правых отделов сердца и других процессов.

Появление легочной гипертензии дополнительно усложняет картину.

Современная терапия HFpEF заметно изменилась, в частности благодаря ингибиторам SGLT2 и новым подходам к контролю сопутствующих метаболических нарушений. Однако специфической одобренной терапии именно PH-HFpEF по-прежнему нет.

Более того, попытки перенести в эту группу традиционные легочные вазодилататоры — препараты, расширяющие сосуды легких и применяемые при других формах легочной гипертензии, — неоднократно сталкивались с ограниченной эффективностью.

Причина в том, что при PH-HFpEF повышенное давление в легочной циркуляции во многом возникает вследствие проблемы в левых отделах сердца. Простое расширение легочных сосудов не обязательно устраняет первичный механизм и в некоторых обстоятельствах способно дополнительно увеличивать приток крови к левому сердцу, которое уже испытывает трудности с наполнением.

Поэтому поиск терапии постепенно смещается от принципа «лечить легочное давление» к попыткам точнее определить конкретный гемодинамический фенотип пациента.

Следующее исследование теперь становится проверкой новой гипотезы

Особое значение результатов LEVEL связано с тем, что программа TNX-103 не закончилась первым исследованием III фазы.

В марте 2026 года началось международное исследование LEVEL-2. По данным ClinicalTrials.gov, в него планируется включить около 540 пациентов. Участников рандомизируют в соотношении 2:1 между пероральным левосименданом и плацебо.

Первоначально LEVEL-2 также создавался для оценки изменения дистанции шестиминутной ходьбы.

Теперь Tenax намерена обсудить результаты LEVEL с FDA и рассматривает возможность изменить протокол продолжающегося исследования, исключив пациентов с менее выраженными функциональными ограничениями.

Такой шаг способен превратить LEVEL-2 из простого подтверждающего исследования в гораздо более важный эксперимент: сможет ли эффект, обнаруженный в подгруппе LEVEL, воспроизвестись в новой популяции, заранее отобранной по тяжести заболевания.

Это принципиальная разница.

Если критерий отбора определяется до получения результатов нового исследования и положительный эффект затем независимо воспроизводится, доказательная ценность становится значительно выше. Если же сигнал исчезнет, наиболее вероятным объяснением останется нестабильность подгруппового результата первого исследования.

Для пациентов главный вопрос теперь не «работает ли препарат», а «у кого он может работать»

Непосредственного изменения клинической практики результаты LEVEL пока не создают. TNX-103 остается экспериментальным препаратом, а положительный сигнал у более тяжелых пациентов не является основанием считать его эффективной терапией этой группы.

Но исследование подчеркивает более широкий сдвиг в разработке препаратов для HFpEF.

Чем глубже изучается заболевание, тем менее убедительной выглядит идея лечить всех пациентов с одинаковой фракцией выброса как биологически однородную группу. Один человек может иметь преимущественно метаболический фенотип, другой — выраженную сосудистую дисфункцию, третий — значительное повышение легочного давления и нарушение работы правого желудочка.

Для разработчиков лекарств это означает необходимость точнее выбирать не только молекулу, но и пациента.

Для врачей будущая ценность подобных исследований может состоять в появлении более точных критериев, позволяющих определить, какая гемодинамическая проблема действительно ограничивает физическую активность конкретного человека.

Для систем здравоохранения это одновременно усложняет разработку терапии: препараты для широко определенного заболевания могут постепенно превращаться в лечение более узких фенотипов, требующих дополнительной диагностики.

Реакция фондового рынка показала другую сторону той же проблемы. После публикации результатов акции Tenax потеряли большую часть стоимости. Для небольшое биотехнологической компании, чья инвестиционная оценка в значительной степени связана с одним поздним клиническим проектом, неудача первичной конечной точки III фазы резко меняет вероятность будущей регистрации и коммерциализации препарата.