30 августа 2017: собственные клетки пациента стали лекарством против рака

История Эмили Уайтхед показала, как эксперимент для одного ребёнка превратился в новую модель медицины

Девочка, для которой заканчивались варианты лечения

Весной 2012 года в Детской больнице Филадельфии (Children’s Hospital of Philadelphia, CHOP) лечили шестилетнюю Эмили Уайтхед. У неё был острый лимфобластный лейкоз — злокачественное заболевание кроветворной системы, при котором незрелые лимфоидные клетки вытесняют нормальные клетки костного мозга.

Эмили уже прошла стандартное лечение. Болезнь возвращалась. После повторных рецидивов возможности привычной терапии быстро сокращались, а активность лейкоза не позволяла провести трансплантацию костного мозга.

Но в нескольких километрах от больничной палаты происходил эксперимент, который постепенно менял онкологию.

Исследователи University of Pennsylvania во главе с Карлом Джуном (Carl June) вместе с врачами CHOP разрабатывали принципиально иной способ борьбы с опухолью. Вместо поиска ещё одного вещества, способного уничтожать раковые клетки, они пытались превратить в противоопухолевый инструмент собственную иммунную систему пациента.

Для этого из крови забирали T-лимфоциты — клетки иммунной системы. В лаборатории их генетически модифицировали, добавляя химерный антигенный рецептор, CAR. Такой рецептор позволял T-клеткам распознавать CD19 — белок на поверхности B-клеток, включая злокачественные клетки при многих вариантах B-клеточного лейкоза.

Полученные клетки размножали и возвращали пациенту.

17 апреля 2012 года

Эмили стала первым ребёнком, получившим эту экспериментальную CAR-T-терапию.

Её T-клетки забрали ещё в марте и отправили в производственную лабораторию Пенсильванского университета. После генетического перепрограммирования клетки вернули в организм девочки.

Дальше произошло то, что одновременно показало и силу новой технологии, и её опасность.

Иммунные клетки начали активно атаковать опухоль. Но вслед за этим иммунная система вышла из-под контроля.

У Эмили поднялась высокая температура, упало артериальное давление, появились проблемы с дыханием. Девочку перевели в отделение интенсивной терапии. Состояние становилось настолько тяжёлым, что врачи и родители готовились к тому, что она может не выжить.

Сегодня это осложнение хорошо известно как синдром высвобождения цитокинов — системная воспалительная реакция, возникающая из-за массивной активации иммунных клеток. В 2012 году врачи только учились понимать эту токсичность CAR-T непосредственно у постели пациента.

Лекарство от артрита помогло спасти первую пациентку

Анализы показали чрезвычайно высокий уровень интерлейкина-6 — одного из сигнальных белков иммунной системы.

И здесь история CAR-T сделала поворот, последствия которого оказались значительно шире судьбы одного ребёнка.

У врачей уже существовал препарат, блокирующий путь интерлейкина-6: тоцилизумаб (tocilizumab), применявшийся прежде всего при ревматоидном артрите. Команда решила использовать его для подавления опасной воспалительной реакции.

Состояние Эмили быстро улучшилось.

Но произошло и другое: CAR-T-клетки выполнили свою основную задачу. Лейкоз отступил.

Опыт лечения Эмили помог врачам понять, как распознавать и контролировать одну из ключевых токсичностей новой терапии. То, что едва не сделало CAR-T смертельно опасной технологией для первого педиатрического пациента, одновременно стало частью знания, необходимого для её дальнейшего развития.

В этом эпизоде есть важный для фармацевтической индустрии урок. Иногда судьбу новой терапевтической платформы определяет не только способность препарата работать. Не менее важна способность медицины научиться управлять последствиями его работы.

От одного пациента к воспроизводимой терапии

История Эмили сама по себе не могла стать основанием для регистрации лекарства.

Необходимо было показать, что эффект можно воспроизвести у других пациентов, организовать клинические исследования и — что особенно сложно для клеточной терапии — превратить индивидуальное производство клеток в контролируемый технологический процесс.

В международном исследовании ELIANA тисагенлеклейсел изучали у детей и молодых взрослых с рецидивирующим или рефрактерным B-клеточным острым лимфобластным лейкозом. В опубликованном впоследствии анализе 75 получивших инфузию пациентов общая частота ремиссии в течение трёх месяцев составила 81%.

Но не менее интересна другая цифра.

Из 92 пациентов, включённых в исследование, инфузию получили только 75. Некоторые умерли до введения терапии, у части возникли производственные или клинические препятствия. Медианное время от включения пациента до инфузии составляло 45 дней.

Эта деталь показывает фундаментальное отличие персонализированной клеточной терапии от обычного лекарства.

При традиционной модели фармкомпания производит препарат заранее, поставляет его дистрибьютору, больнице или аптеке, а врач назначает уже существующий продукт. В CAR-T пациент сам становится исходной точкой производственной цепочки.

Клетки нужно получить, доставить на производство, модифицировать, размножить, проконтролировать качество, вернуть в клинический центр и только затем ввести тому же человеку.

Цепочка поставок становится частью терапии.

30 августа 2017 года

Именно в этот день FDA одобрило тисагенлеклейсел (tisagenlecleucel, Kymriah) компании Novartis (Novartis Pharmaceuticals Corporation) для пациентов до 25 лет с B-клеточным острым лимфобластным лейкозом, рефрактерным к лечению или находящимся во втором либо последующем рецидиве.

В базе FDA датой первоначального одобрения Kymriah указано 30 августа 2017 года.

Это была первая одобренная FDA CAR-T-терапия и первая генная терапия такого типа, вышедшая на американский рынок.

Между лечением Эмили и этим решением прошло немногим более пяти лет.

Для истории медицины пять лет — почти мгновение. Но за ними скрывался гораздо более длинный путь фундаментальных исследований иммунологии, генной инженерии, вирусных векторов, клеточного производства и клинической онкологии.

Эмили не была первым человеком, получившим разработанную в Пенсильванском университете CAR-T-терапию: до неё экспериментальное лечение получили взрослые пациенты. Её место в истории другое — она стала первым ребёнком, получившим CAR-T, и первым пациентом, которому эту технологию применили для лечения острого лимфобластного лейкоза.

Именно её история стала одним из наиболее узнаваемых человеческих символов перехода CAR-T из экспериментальной науки в клиническую медицину.

Когда пациент становится частью производства лекарства

Одобрение Kymriah изменило не только онкологию.

Оно поставило перед фармацевтической индустрией необычный вопрос: где теперь заканчивается медицинская процедура и начинается производство лекарственного препарата?

В случае аутологичной CAR-T-терапии — то есть терапии собственными клетками пациента — разделить эти процессы практически невозможно.

Пациент приходит в клинику. Его клетки получают методом афереза. Материал отправляют в специализированное производство. T-лимфоциты генетически модифицируют, размножают, проверяют и возвращают в лечебный центр. Перед введением пациент обычно получает лимфодеплетирующую химиотерапию, которая подготавливает иммунную систему к работе модифицированных клеток.

После инфузии начинается ещё одна часть технологии: медицинская команда должна быть готова распознавать и лечить специфические осложнения.

Поэтому CAR-T нельзя было просто зарегистрировать и поставить на склад.

Для неё потребовалась инфраструктура, объединяющая фармпроизводство, логистику биологического материала, лаборатории, клинические центры, онкогематологов, реаниматологов и системы контроля качества.

Так возникла модель, в которой лекарственный продукт и система его доставки пациенту фактически становятся единым целым.

Почему эта история важна сегодня

30 августа 2017 года фармацевтическая отрасль получила не просто ещё один противоопухолевый препарат. Она получила доказательство того, что индивидуально изготовленная живая клеточная система может пройти путь от экспериментальной лаборатории до регулируемого лекарственного продукта.

Для производителей это означало появление совершенно иной экономики и операционной модели. Масштабирование здесь нельзя понимать только как выпуск большего количества одинаковых упаковок: каждая партия аутологичной CAR-T создаётся для конкретного пациента, а ошибка идентификации, транспортировки или производственного процесса непосредственно влияет на возможность лечения.

Для дистрибуции привычная схема «завод — склад — лечебное учреждение» также перестала быть достаточной. Возникла двунаправленная цепочка: биологический материал движется от пациента к производству, а готовый клеточный продукт — обратно.

Для врачей появление CAR-T показало ещё одну особенность современной медицины: новые высокоэффективные технологии требуют не только знания показаний, но и новой клинической инфраструктуры. История Эмили особенно ясно продемонстрировала это на примере синдрома высвобождения цитокинов. Способность управлять токсичностью стала частью способности применять саму терапию.

Для пациентов изменился горизонт возможного. Рецидивирующие и рефрактерные заболевания, при которых стандартные линии лечения были исчерпаны, получили новый терапевтический подход. Но CAR-T не стала универсальным решением: терапия может не сработать, болезнь может вернуться, производство занимает время, а лечение связано с серьёзными рисками и требует специализированных центров.

И наконец, для фармрынка эта история стала ранним примером более масштабного перехода от массового лекарственного производства к персонализированным биотехнологическим платформам.

Фармацевтика XX века научилась производить миллионы одинаковых доз лекарства.

Фармацевтика XXI века постепенно учится производить лекарство для одного конкретного человека.