Стареющие клетки можно не уничтожать — учёные научились приглушать их воспаление

Митохондрии оказались не просто источником энергии, а частью системы, которая открывает воспалительным генам доступ к работе

С возрастом в организме накапливаются клетки, которые находятся в необычном состоянии. Они больше не делятся, но и не умирают. Такое состояние называется клеточной сенесценцией.

Иногда его образно описывают термином «зомби-клетки», хотя биологически это не совсем справедливо. Сенесцентные клетки могут выполнять полезные функции — например, участвовать в заживлении тканей и подавлять развитие опухолей. Проблема возникает, когда они сохраняются слишком долго и начинают поддерживать хроническое воспаление.

Именно здесь новое исследование, опубликованное в журнале Nature, добавляет важную деталь. Учёные показали, что вред сенесцентной клетки зависит не только от сигналов воспаления. Нужна ещё одна система, позволяющая воспалительным генам действительно работать на высокой мощности.

И значительная часть этой системы находится в митохондриях.

Почему «зомби-клетки» становятся источником воспаления

Одна из характерных особенностей сенесцентных клеток называется SASP — senescence-associated secretory phenotype, или секреторный фенотип, ассоциированный с сенесценцией.

За сложным названием скрывается довольно понятное явление. Переставшая делиться клетка начинает выделять целый набор сигнальных молекул: цитокины, хемокины, факторы роста и другие вещества, способные менять поведение окружающих клеток и привлекать иммунную систему.

В определённых ситуациях это полезно. Но если сенесцентные клетки сохраняются в тканях, длительная активность SASP может поддерживать воспалительную среду. Поэтому этот механизм связывают с возрастным ухудшением функций тканей и различными заболеваниями старшего возраста.

Ранее группа Жуана Пассоса и другие исследователи показали одну из причин такой воспалительной активности. Повреждённые митохондрии сенесцентных клеток могут выпускать свою ДНК и РНК туда, где этих молекул быть не должно — в цитоплазму.

Для клетки это выглядит как сигнал опасности.

В частности, митохондриальная ДНК способна активировать систему врождённого иммунитета cGAS–STING. В результате включаются транскрипционные факторы, запускающие воспалительную программу.

Казалось бы, механизм найден.

Но новое исследование показывает: одного сигнала тревоги недостаточно.

Для воспаления клетке нужны сразу два ключа

Это центральный результат работы.

Представьте ген как книгу, которая хранится в огромной клеточной библиотеке. Сам факт наличия книги ещё не означает, что её можно прочитать. ДНК упакована вместе с белками-гистонами в хроматин, и степень этой упаковки влияет на доступность отдельных генов.

Чтобы воспалительные гены активно считывались, соответствующие участки хроматина должны стать доступнее.

Одним из механизмов, меняющих эту доступность, является ацетилирование гистонов — присоединение небольших химических групп к белкам, вокруг которых организована ДНК.

А для такого ацетилирования необходим ацетил-КоА.

Именно здесь исследователи обнаружили вторую роль митохондрий.

В сенесцентных клетках усиливалась метаболическая цепочка, проходящая через пируват, цитрат и ацетил-КоА. В результате становилось больше материала, необходимого для ацетилирования гистонов около генов SASP.

Получается своеобразная система из двух ключей.

Первый — митохондриальная ДНК, попавшая в цитоплазму. Она включает иммунную сигнализацию и сообщает клетке: «Нужно запустить воспалительную программу».

Второй — митохондриальный метаболизм. Он помогает создать такое состояние хроматина, при котором нужные воспалительные гены становятся доступными для активного считывания.

Без одного из этих компонентов полноценная воспалительная программа работает значительно хуже.

Вот что меняет понимание роли митохондрий

Обычно митохондрии называют «энергетическими станциями клетки». Это полезное школьное объяснение, но оно давно стало слишком узким.

Митохондрии одновременно участвуют в обмене веществ, клеточной сигнализации, иммунных реакциях и регуляции гибели клеток. Новая работа добавляет ещё одну связь: метаболизм митохондрий способен влиять на активность генов через эпигенетические изменения.

Эпигенетика — это механизмы, изменяющие работу генов без изменения самой последовательности ДНК.

В данном случае связующим звеном оказался ацетил-КоА.

Исследователи сначала удаляли митохондрии из сенесцентных человеческих фибробластов. После этого снижалось ацетилирование гистонов в областях воспалительных генов и уменьшалась их активность.

Затем учёные частично вернули системе недостающее звено. Клеткам добавляли ацетат, из которого внутри клетки может образовываться ацетил-КоА.

Ацетилирование гистонов усиливалось, а часть воспалительной программы восстанавливалась.

Это стало важным указанием на то, что метаболизм и управление генами здесь действительно связаны.

SLC25A1 оказался воротами между митохондрией и воспалительными генами

Следующий вопрос был практически неизбежен: можно ли перекрыть этот метаболический поток, не уничтожая клетку?

Исследователи сосредоточились на белке SLC25A1.

Это переносчик во внутренней мембране митохондрий, который экспортирует цитрат из митохондрии в цитозоль. Там цитрат может быть преобразован ферментом ATP-цитратлиазой, или ACLY, в ацетил-КоА.

Проще говоря, SLC25A1 находится на одном из важных маршрутов доставки сырья для эпигенетической активации воспалительных генов.

В нескольких моделях клеточной сенесценции количество SLC25A1 увеличивалось.

Когда исследователи генетически отключали этот переносчик, снижалась экспрессия таких компонентов SASP, как IL6, IL8, IL1B и CCL2.

Но происходило не менее интересное.

Клетки при этом оставались сенесцентными.

Маркеры остановки клеточного цикла p16 и p21 существенно не исчезали, и клетки не возвращались к нормальному делению. То есть воздействие меняло не сам факт сенесценции, а её воспалительный выход.

Старую клетку не уничтожили — ей уменьшили «громкость»

Это, пожалуй, самый интересный поворот исследования.

Значительная часть современной геронтологии изучает сенолитики — вещества, которые должны избирательно уничтожать сенесцентные клетки.

Но существует и другая стратегия — сеноморфная. Её идея состоит не в уничтожении клетки, а в изменении её вредного поведения, прежде всего SASP.

Авторы проверили этот подход с помощью экспериментального ингибитора SLC25A1 — соединения CTPI2.

В клеточных экспериментах препарат уменьшал доступность ацетил-КоА для ядерных процессов, снижал ацетилирование гистонов в областях SASP-генов и подавлял воспалительную программу.

При этом исследователи не обнаружили признаков того, что препарат просто массово нарушил работу митохондрий: образование АТФ, эффективность окислительного фосфорилирования, уровень митохондриальных активных форм кислорода и морфология митохондрий в основном сохранялись.

Получился достаточно избирательный эффект: воспалительная программа становилась тише, хотя сама сенесцентная клетка оставалась на месте.

Эксперимент на старых мышах показал больше, чем изменение анализов

Особенно интересной стала проверка механизма в живом организме.

Исследователи использовали мышей возрастом 19 месяцев. Животные получали CTPI2 три раза в неделю в течение трёх месяцев — до возраста 22 месяцев.

В исследование вошли и самцы, и самки.

У получавших препарат животных медленнее увеличивался индекс старческой хрупкости. Они лучше справлялись с некоторыми тестами на координацию, силу и удержание собственного веса.

Исследование мышечной ткани также показало более крупные мышечные волокна и некоторые признаки лучшего сохранения структуры мышц.

Одновременно уменьшалась экспрессия воспалительных компонентов SASP в мышцах и снижались циркулирующие воспалительные цитокины.

Но маркеры p16 и p21 снова практически не изменились.

Это важно: улучшение некоторых функций происходило без очевидного уменьшения количества сенесцентных клеток.

Анализ отдельных ядер клеток мышц подтвердил ту же картину. Число сенесцентноподобных клеток оставалось сопоставимым, зато в них снижалась активность SASP и уменьшалась доступность хроматина в областях соответствующих генов.

То есть механизм, обнаруженный в клеточной культуре, прослеживался и в организме животных.

Это не означает, что найдено лекарство от старения

Здесь особенно важно не перепутать интересную биологию с готовой медициной.

CTPI2 не является доказанной терапией старения у людей. В этой работе основные причинные эксперименты проводились на клеточных моделях и старых мышах.

Авторы действительно проанализировали данные человеческих тканей — мышц, сердца, гиппокампа и почек. Экспрессия SLC25A1 там коррелировала с признаками сенесценции и воспалительной программой SASP.

Но корреляция не доказывает, что блокирование SLC25A1 у человека даст тот же эффект, что у мышей.

Неизвестны оптимальная степень подавления этого переносчика, долгосрочная безопасность такого воздействия и последствия для разных органов. SLC25A1 участвует в нормальном клеточном метаболизме, поэтому терапевтическое вмешательство потребует значительно более глубокого изучения.

Даже у мышей эффект не был универсальным: например, лечение не улучшило микроархитектуру позвоночника и бедренной кости.

Исследование поэтому следует рассматривать прежде всего как открытие механизма и потенциальной терапевтической мишени, а не как демонстрацию готового средства против старения.

Старение клетки и её вредное поведение оказались разными задачами

Именно это может быть наиболее важным концептуальным результатом работы.

Сенесценцию часто воспринимают как единый процесс: клетка состарилась — значит, стала вредной.

Но исследование показывает более сложную картину.

Это открывает принципиально другой вопрос для исследований старения.

Возможно, в некоторых ситуациях не обязательно избавляться от каждой сенесцентной клетки. Тем более что сама сенесценция может выполнять полезные функции — от подавления опухолевого роста до восстановления тканей.

Потенциально более тонкой стратегией может оказаться управление тем, что такие клетки выделяют и как они воздействуют на окружающую ткань.

Пока это только направление для дальнейших исследований.

Но оно меняет саму постановку задачи: бороться можно не только с «старыми клетками», но и с конкретными механизмами, превращающими их в источник хронического воспаления.