После инфаркта «сильнее» оказалось не лучше: что показало исследование EPIDAURUS

У пациентов с фибрилляцией предсердий усиление антиагрегантной терапии увеличило кровотечения, но не показало дополнительной защиты от ишемических событий

Фибрилляция предсердий и инфаркт создают необычную лекарственную дилемму. В первом случае нужно подавлять систему свёртывания крови, чтобы уменьшить риск инсульта. После инфаркта и установки коронарного стента важно ещё и подавлять активность тромбоцитов, чтобы предотвратить образование тромба в коронарной артерии.

Каждая из этих стратегий полезна сама по себе. Но когда несколько препаратов, препятствующих образованию тромба, назначаются одновременно, появляется другая опасность — кровотечение.

Исследование EPIDAURUS проверило на первый взгляд логичную идею: если к прямому пероральному антикоагулянту добавить более мощный антиагрегант, удастся ли лучше защитить пациента в наиболее опасный первый месяц после инфаркта?

Ответ оказался гораздо менее очевидным, чем предполагала эта логика.

Почему одному пациенту приходится защищаться от двух разных тромбов

При фибрилляции предсердий предсердия сокращаются некоординированно. Кровь может застаиваться, особенно в ушке левого предсердия, и образовавшийся там тромб способен попасть с током крови в мозг и вызвать ишемический инсульт.

Поэтому многим пациентам с фибрилляцией предсердий назначают пероральные антикоагулянты — препараты, подавляющие определённые звенья каскада свёртывания крови.

После острого коронарного синдрома задача несколько иная. Здесь большое значение имеют тромбоциты — клетки крови, которые быстро активируются в области повреждения атеросклеротической бляшки или коронарного вмешательства.

Для их подавления применяются антиагреганты. К ним относятся аспирин и ингибиторы рецептора P2Y12 — клопидогрел, тикагрелор и прасугрел.

Получается терапевтический конфликт. Пациенту с фибрилляцией предсердий после инфаркта могут одновременно требоваться антикоагуляция и антиагрегантная терапия. Чем сильнее подавляется образование тромба, тем потенциально выше защита от ишемических осложнений — но одновременно растёт риск кровотечения.

Именно этот баланс и пытались уточнить авторы EPIDAURUS.

Зачем понадобились более мощные препараты вместо клопидогрела

Клопидогрел давно используется в подобных схемах, но действует у разных людей неодинаково. В статье авторы отмечают, что примерно у 30–40% пациентов ответ на него может быть недостаточным.

Это особенно беспокоит в первые недели после коронарного вмешательства, когда риск повторного инфаркта или тромбоза стента наиболее важен.

Тикагрелор и прасугрел сильнее и предсказуемее подавляют P2Y12-зависимую активацию тромбоцитов. У пациентов с острым коронарным синдромом без необходимости одновременно принимать антикоагулянт эти препараты давно заняли важное место в лечении.

Отсюда возник вполне разумный вопрос: нельзя ли использовать их преимущество и у пациентов, которым из-за фибрилляции предсердий уже требуется антикоагулянт?

До EPIDAURUS качественных рандомизированных данных именно для такой комбинации было мало.

Как исследователи проверили эту идею

EPIDAURUS был открытым рандомизированным исследованием, проводившимся в 37 центрах Германии и Австрии.

В него включали взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий, которым требовалась пероральная антикоагуляция и которые перенесли инфаркт миокарда с успешным чрескожным коронарным вмешательством не более чем за пять дней до рандомизации.

Участников распределяли в две группы.

Экспериментальная стратегия предусматривала прямой пероральный антикоагулянт вместе с прасугрелом или тикагрелором в течение четырёх недель. Затем пациента переводили на клопидогрел.

Контрольная стратегия основывалась на прямом пероральном антикоагулянте и клопидогреле с аспирином преимущественно во время пребывания в стационаре.

В качестве антикоагулянтов в исследовании применялись ингибиторы фактора Xa: апиксабан, эдоксабан или ривароксабан.

Это важная деталь: EPIDAURUS исследовал не один конкретный набор лекарств, а терапевтическую стратегию.

Исследование пришлось остановить значительно раньше плана

Первоначально исследователи рассчитывали включить 1474 пациента.

Но набор прекратили после 602 участников — 302 в экспериментальной группе и 300 в контрольной.

Независимый совет по мониторингу данных и безопасности рекомендовал остановить исследование. Решение основывалось на совокупности накапливавшихся данных, включая низкую вероятность превосходства экспериментальной стратегии и неблагоприятные сигналы безопасности.

Это один из важнейших фактов для понимания результатов.

Досрочная остановка одновременно говорит о серьёзности возникших опасений и ограничивает статистическую определённость исследования: запланированного числа пациентов набрать не удалось.

Ключевой результат оказался связан не с инфарктами, а с кровотечениями

Через шесть недель исследователи не обнаружили статистически значимого преимущества усиленной терапии по первичной конечной точке эффективности.

Она включала смерть, тромбоз стента, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, системную тромбоэмболию и срочную реваскуляризацию.

События этой комбинированной конечной точки произошли у 16 из 302 пациентов экспериментальной группы и у 19 из 300 пациентов контрольной группы. Убедительного снижения ишемического риска получено не было.

А вот по кровотечениям появился другой сигнал.

Кровотечения категории BARC 3 и выше за шесть недель произошли у 13 из 278 пациентов, вошедших в соответствующий анализ безопасности экспериментальной группы, и у 4 из 298 пациентов контрольной группы.

Отношение рисков составило 3,54.

Иными словами, в этом анализе частота серьёзных кровотечений при усиленной стратегии была более чем втрое выше. При этом 95%-й доверительный интервал был широким — от 1,15 до 10,85, что отражает небольшое число событий.

Для кровотечений BARC 2 и выше картина была сходной: 27 событий против 16, отношение рисков 1,87.

Вот парадокс: более сильное подавление тромбов не обязательно делает пациента безопаснее

Это, пожалуй, главный «момент осознания» исследования.

Можно представить антитромботическую терапию как регулятор, который нужно повернуть достаточно далеко, чтобы предотвратить опасное образование тромбов. Кажется логичным: чем сильнее действие препарата, тем меньше должно быть инфарктов и тромбозов.

Но у этого регулятора нет бесконечно безопасного диапазона.

Более того, кровотечение само по себе не является безобидным побочным эффектом. В EPIDAURUS кровотечение категории BARC 2 и выше было связано с более высокой частотой последующих ишемических осложнений независимо от назначенной группы лечения.

Авторы обсуждают несколько возможных объяснений. После кровотечения врачам иногда приходится временно отменять или ослаблять антитромботическую терапию. Само кровотечение может запускать воспалительные и протромботические реакции. Наконец, пациент после эпизода кровотечения может хуже соблюдать назначенную терапию из-за опасения повторения события.

Таким образом, граница между «защитой от тромба» и «риском кровотечения» сложнее, чем кажется.

Почему результат EPIDAURUS нельзя свести к фразе «тикагрелор и прасугрел опасны»

Такой вывод был бы неправильным.

Исследование не показывает, что прасугрел или тикагрелор являются плохими препаратами вообще. Их польза в других клинических ситуациях хорошо изучена.

EPIDAURUS отвечает на гораздо более узкий вопрос: стоит ли рутинно усиливать P2Y12-блокаду прасугрелом или тикагрелором у пациентов с фибрилляцией предсердий после острого коронарного синдрома, которые одновременно получают прямой пероральный антикоагулянт.

Именно для этой стратегии исследователи не увидели убедительного преимущества перед схемой с клопидогрелом, зато обнаружили сигнал повышенного риска кровотечений.

Нельзя также сделать вывод, что все возможные комбинации препаратов одинаковы. Выбор между тикагрелором и прасугрелом, конкретного антикоагулянта и некоторых доз оставался на усмотрение лечащего врача. Поэтому исследование не предназначено для прямого сравнения отдельных комбинаций лекарств.

Почему клопидогрел оказался важнее своей репутации «менее мощного» препарата

В этом и состоит более широкий урок EPIDAURUS.

При выборе антитромботической терапии «мощность» препарата — только одна характеристика. Клиническая цель заключается не в максимально возможном подавлении тромбоцитов, а в оптимальном соотношении между предотвращёнными тромбозами и вызванными кровотечениями.

Ранее крупные исследования уже показали, что у пациентов с фибрилляцией предсердий после коронарного вмешательства комбинации прямого перорального антикоагулянта с ингибитором P2Y12 позволяют уменьшать кровотечения по сравнению с более интенсивными схемами тройной терапии. Однако в этих работах подавляющее большинство пациентов получали именно клопидогрел.

По подсчётам авторов EPIDAURUS, в четырёх ключевых рандомизированных исследованиях в общей сложности участвовали 10 969 пациентов с показаниями одновременно к антикоагулянту и ингибитору P2Y12. Но мощные ингибиторы P2Y12 получали лишь около 8% участников.

Поэтому оставался реальный пробел в доказательствах. EPIDAURUS был специально создан, чтобы его заполнить.

Полученные результаты скорее укрепляют существующую практику, при которой клопидогрел остаётся предпочтительным ингибитором P2Y12 для большинства пациентов, которым одновременно необходима пероральная антикоагуляция.

Досрочная остановка требует особенно аккуратного чтения цифр

EPIDAURUS не дал окончательного ответа на все вопросы.

Во-первых, исследование набрало только 602 из запланированных 1474 пациентов. Авторы прямо признают: нельзя полностью исключить, что более крупное исследование могло бы обнаружить различие в ишемических событиях.

Во-вторых, первичная конечная точка эффективности не достигла статистической значимости. Поэтому последующие анализы, включая отдельные показатели кровотечений, авторы рассматривают как исследовательские, а не как окончательно подтверждающие результат.

В-третьих, число некоторых событий было очень небольшим. Например, ишемический инсульт за шесть недель произошёл у четырёх пациентов экспериментальной группы и у одного пациента контрольной. Через шесть месяцев — у шести и одного соответственно. Такой численный дисбаланс заслуживает наблюдения, но данных недостаточно, чтобы утверждать причинную связь.

Наконец, участники исследования были довольно пожилыми: медианный возраст составлял 78 лет. Женщины составляли около четверти выборки, а пациенты младше 65 лет и больные с инфарктом с подъёмом сегмента ST были представлены сравнительно слабо.

Поэтому переносить результат на каждого пациента с фибрилляцией предсердий и инфарктом без учёта индивидуального риска нельзя.

Главный вопрос теперь не «какой препарат сильнее», а кому действительно нужно усиление

EPIDAURUS не закрывает тему антитромботической терапии после инфаркта. Скорее он делает следующий исследовательский вопрос более точным.

В исследование специально не отбирали только пациентов с исключительно высоким риском повторного тромбоза или тромбоза стента. Поэтому остаётся возможность, что для небольшой тщательно отобранной группы баланс пользы и риска может быть другим.

Авторы указывают и на продолжающееся исследование ADONIS-PCI, которое изучает другую стратегию: комбинацию дабигатрана с тикагрелором у пациентов с фибрилляцией предсердий и острым коронарным синдромом. Его дизайн отличается от EPIDAURUS, в том числе видом антикоагулянта и продолжительностью усиленной антиагрегантной терапии.

Именно такие данные должны помочь ответить на более зрелый вопрос современной кардиологии: не «какая комбинация наиболее мощная», а какой уровень антитромботической защиты оптимален для конкретного пациента.

Самостоятельно менять назначенные антикоагулянты или антиагреганты после инфаркта особенно опасно. Преждевременная отмена терапии после установки стента может иметь тяжёлые последствия, а её усиление способно повысить риск кровотечения. Такие решения требуют индивидуальной оценки кардиологом одновременно ишемического и геморрагического риска.