Стент открыл артерию. Но инфаркт на этом может не закончиться

Препарат из онкологии уменьшил кровоизлияние внутри сердечной мышцы после восстановления кровотока

При инфаркте кажется, что главное событие заканчивается в тот момент, когда врач открывает закупоренную артерию. Кровь снова поступает к сердечной мышце — значит, проблема решена.

Но на уровне ткани всё сложнее. Иногда именно после возвращения кровотока становится видно второе повреждение: кровь выходит из разрушенных микрососудов непосредственно внутрь миокарда.

Открыть большую артерию недостаточно

При STEMI — инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST — коронарная артерия обычно оказывается остро перекрыта тромбом. Участок сердечной мышцы, который она снабжает, начинает испытывать тяжёлый дефицит кислорода.

Стандартная стратегия понятна: как можно быстрее провести первичное чрескожное коронарное вмешательство, PCI. Через катетер врач восстанавливает просвет артерии, обычно устанавливая стент.

Это спасает миокард и жизни. Но крупная коронарная артерия — только начало системы кровоснабжения сердца. Дальше кровь должна пройти через сеть мельчайших сосудов внутри самой сердечной мышцы.

И именно здесь после тяжёлого инфаркта может возникнуть проблема.

Повреждённые микрососуды иногда остаются плохо проходимыми даже после успешного открытия основной артерии. Это явление называют микроваскулярной обструкцией. При ещё более тяжёлом повреждении стенки этих сосудов разрушаются, эритроциты выходят в окружающую ткань и возникает внутримышечное кровоизлияние — intramyocardial hemorrhage, или IMH.

По данным, которые приводят авторы SHIELD-MI, такое кровоизлияние выявляется примерно у 40% пациентов со STEMI и связано с неблагоприятным прогнозом.

Почему кровь внутри сердечной мышцы становится отдельной проблемой

Само присутствие крови в повреждённом миокарде — лишь первая часть процесса.

Эритроциты начинают разрушаться. Из гемоглобина высвобождаются продукты распада, в том числе железо. В химически активной форме оно способно усиливать образование реактивных соединений кислорода и окислительный стресс.

Проще говоря, часть ткани уже пострадала от недостатка кислорода, затем кровоток был восстановлен, но внутри повреждённой зоны появляется новый источник клеточного стресса.

Внутримышечное кровоизлияние связано не только с более тяжёлым острым повреждением. Предыдущие исследования показывали связь IMH с нарушением заживления инфаркта, неблагоприятной перестройкой левого желудочка и последующим развитием сердечной недостаточности.

Именно поэтому исследователи решили воздействовать не на закупоренную артерию — её уже открыли, — а на процессы, происходящие после этого внутри миокарда.

Зачем при инфаркте понадобился препарат из онкологии

Дексразоксан хорошо известен совсем в другой области медицины. Его используют для защиты сердца при лечении некоторыми антрациклиновыми противоопухолевыми препаратами, в частности доксорубицином.

Исследователей заинтересовало одно из его свойств: способность взаимодействовать с железом.

Но идея была не просто в том, чтобы использовать любой хелатор — вещество, способное связывать металл. Другой железосвязывающий препарат, дефероксамин, ранее уже изучали при STEMI, и убедительного уменьшения острого повреждения миокарда получить не удалось.

Авторы SHIELD-MI предполагают, что дексразоксан может иметь фармакологическое преимущество. Его молекула меньше, препарат способен проникать как во внеклеточное пространство, так и внутрь клеток и потенциально достигать зоны инфаркта, где после разрушения эритроцитов появляется лабильное железо.

Кроме того, существует второй возможный механизм. Кардиозащитное действие дексразоксана при лечении антрациклинами связывают также с воздействием на топоизомеразу IIβ — фермент, участвующий в работе ДНК. Это может уменьшать повреждение ДНК, митохондрий и окислительный стресс.

SHIELD-MI не позволяет определить, какой из этих механизмов оказался главным. Возможно, значение имеют оба.

Как проверяли дексразоксан в исследовании SHIELD-MI

SHIELD-MI был исследованием фазы IIa. Его задача состояла прежде всего в проверке биологического сигнала и безопасности, а не в доказательстве снижения смертности.

Пациенты получали дексразоксан внутривенно в дозе 250 мг непосредственно перед PCI, а затем ещё три раза — через 4, 8 и 12 часов. Таким образом, суммарная доза составляла 1000 мг.

Исследователи намеренно растянули воздействие препарата на первые часы после реперфузии: высвобождение железа из разрушенных эритроцитов происходит не мгновенно.

В основном анализе сравнили 25 пациентов, получавших дексразоксан, с 25 пациентами из группы плацебо. Контрольных пациентов отбирали из 78 участников и сопоставляли по трём важным характеристикам: продолжительности ишемии, расположению поражённой коронарной артерии и степени её закупорки до PCI.

Через 48–72 часа пациентам проводили магнитно-резонансную томографию сердца. Она позволяла увидеть не только размер инфаркта, но и микроваскулярное повреждение и кровоизлияние непосредственно внутри миокарда.

Самая интересная цифра — не про стент

Средний объём внутримышечного кровоизлияния составлял 2,0% массы левого желудочка у получавших дексразоксан против 6,3% в сопоставленной группе плацебо.

Геморрагический инфаркт, который в исследовании определяли как IMH не менее 2% массы левого желудочка, обнаружили у 6 из 25 пациентов с дексразоксаном и у 16 из 25 пациентов контрольной группы — 24% против 64%.

Различался и размер самого инфаркта: в среднем 29,1% против 43,8% массы левого желудочка.

Фракция выброса левого желудочка — показатель того, какую долю содержащейся в нём крови сердце выбрасывает при сокращении, — составляла в среднем 39,8% в группе дексразоксана и 34,7% в группе сравнения.

Серьёзных нежелательных явлений, которые исследователи связали бы с препаратом, не наблюдалось.

Именно здесь происходит ключевой момент. Исследование предлагает смотреть на успешную реперфузию не как на финал лечения повреждения, а как на переход к следующему уровню проблемы.

Артерия может быть открыта. Кровоток по крупному сосуду восстановлен. Но внутри инфарктной зоны микрососуды уже могут быть настолько повреждены, что кровь начинает попадать туда, где её быть не должно.

То есть существует потенциальная терапевтическая мишень уже «по другую сторону стента».

Почему результаты выглядят сильнее, чем позволяет дизайн исследования

Различия между группами заметны, но здесь особенно важно не превращать ранний сигнал в доказанный клинический эффект.

SHIELD-MI не был рандомизированным исследованием. Сначала набирали пациентов, получавших дексразоксан, а затем — группу плацебо. Это означает, что между двумя периодами могли существовать различия, которые невозможно полностью устранить статистическим подбором пациентов.

Исследование проводилось в одном центре. Основной сравнительный анализ включал всего 50 человек.

Есть и важная статистическая деталь. После корректировки на ряд исходных характеристик различие по фракции выброса уже не было статистически значимым: скорректированная разница составила 2,74 процентного пункта при P=0,39. При этом различия по объёму внутримышечного кровоизлияния и размеру инфаркта сохранялись.

Авторы прямо называют результаты exploratory — исследовательскими, предназначенными для формирования и проверки следующей гипотезы.

SHIELD-MI не показывает, что дексразоксан снижает смертность. Он не доказывает, что препарат предотвращает сердечную недостаточность. И он не позволяет рекомендовать дексразоксан пациентам с инфарктом вне клинических исследований.

Для этого потребуется более крупное рандомизированное исследование с клиническими конечными точками.

Что исследование меняет уже сейчас

Самая интересная часть SHIELD-MI может оказаться даже не в самом дексразоксане.

Работа усиливает представление об инфаркте как о последовательности повреждений разного масштаба. Сначала закрывается крупная коронарная артерия. Затем страдает микроциркуляция. У части пациентов повреждение микрососудов становится настолько тяжёлым, что развивается кровоизлияние внутри миокарда. А продукты распада крови потенциально продолжают повреждать ткань уже после восстановления основного кровотока.

Если эту цепочку действительно удастся фармакологически прервать, лечение STEMI может получить дополнительную цель: не только открыть артерию максимально быстро, но и защитить ткань сердца в первые часы после реперфузии.

Дексразоксан интересен именно как первый сигнал такого подхода. Это уже существующий препарат с известным клиническим применением, который исследователи пытаются перенести в совершенно другой контекст.

Но следующий эксперимент должен быть гораздо строже: рандомизация, больше пациентов, несколько центров и наблюдение за реальными клиническими исходами.