Сердце сокращается нормально, но человек задыхается даже при обычной ходьбе

При скрытой форме сердечной недостаточности опасность может точнее отражать правый желудочек, а не привычные показатели давления

Для некоторых людей прогулка до почтового ящика превращается почти в физическую нагрузку: несколько десятков метров — и появляется выраженная одышка и усталость.

При этом сердце вовсе не обязательно выглядит «слабым» в привычном смысле. Оно может по-прежнему выбрасывать нормальную долю находящейся в желудочке крови.

Именно в этом парадокс сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса — HFpEF.

Нормальная фракция выброса еще не означает нормальную работу сердца

Фракция выброса показывает, какая доля крови покидает левый желудочек при каждом сокращении. При классической сердечной недостаточности она часто снижена.

При HFpEF она остается сохраненной — обычно 50% и выше.

Но проблема находится в другом месте. Левый желудочек становится менее податливым и хуже расслабляется. Поэтому во время наполнения он не способен так же легко принять необходимый объем крови.

Особенно заметно это становится при физической нагрузке. Организму требуется больше кислорода, сердце должно увеличить минутный объем крови, но сделать это оказывается трудно.

Возникает ситуация, которая кажется противоречивой: сердце сокращается, фракция выброса выглядит приемлемо, а человек все равно испытывает симптомы сердечной недостаточности.

HFpEF особенно связана со старением и такими распространенными состояниями, как артериальная гипертензия, ожирение и диабет. По данным авторов исследования, ремоделирование легочных сосудов и легочная гипертензия развиваются более чем у 83% пациентов с HFpEF.

И тогда болезнь перестает быть проблемой только левой половины сердца.

Как проблема слева постепенно добирается до правого желудочка

Чтобы понять новое исследование, полезно представить сердце и легкие не как отдельные органы, а как единую гидродинамическую систему.

Левый желудочек плохо расслабляется и наполняется. Давление перед ним повышается и передается назад — в левое предсердие, легочные вены и сосуды легких.

Постепенно меняется сама легочная сосудистая сеть.

Теперь правому желудочку, который должен прокачивать кровь через легкие, приходится работать против увеличенной нагрузки.

Сначала он может компенсировать сопротивление. Но если нагрузка сохраняется, его работа становится менее эффективной, а затем развивается дисфункция правого желудочка.

Получается своеобразная цепочка:

• нарушение работы левого сердца;
• рост давления в легочном кровообращении;
• перестройка легочных сосудов;
• увеличение нагрузки на правый желудочек;
• ухудшение его функции.

Именно этот вариант заболевания исследователи обозначают PH-HFpEF — легочная гипертензия, связанная с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса.

Почему двух пациентов с одинаковым диагнозом нельзя считать одинаковыми

Одна из главных проблем HFpEF — ее неоднородность.

У двух людей могут быть похожие возраст, ожирение, гипертензия и диабет. У обоих может быть сохранена фракция выброса. Даже показатели давления в легочной артерии могут выглядеть сопоставимо.

Но болезнь способна развиваться совершенно по-разному.

Команда Фархана Разы из Университета Висконсина в Мэдисоне попыталась посмотреть глубже обычной классификации.

Основной анализ включал 48 пациентов с PH-HFpEF, которым проводили магнитно-резонансную томографию сердца. Исследователи разделили их по функции правого желудочка.

У 29 она была сохранена.

У 19 фракция выброса правого желудочка была ниже 45%, что исследователи использовали как критерий его дисфункции.

Разница между группами оказалась намного серьезнее, чем просто еще один показатель на МРТ.

Правый желудочек оказался маркером гораздо более опасного состояния

В течение года исследователи регистрировали смерть или первую госпитализацию из-за сердечной недостаточности.

В группе с сохраненной функцией правого желудочка произошло три госпитализации.

Среди 19 пациентов с его дисфункцией зарегистрировали девять госпитализаций и две смерти.

После поправки на возраст и пол дисфункция правого желудочка была связана с 8,2-кратным увеличением риска смерти или первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Доверительный интервал был широким — от 2,5 до 25,4, что важно учитывать при небольшом размере выборки.

Но особенно интересно другое.

Функция правого желудочка позволяла различать риск лучше, чем традиционное разделение пациентов по сопротивлению сосудов легких.

Это один из центральных результатов исследования: привычная гемодинамическая классификация может не полностью отражать тяжесть PH-HFpEF.

Одышка оказалась следствием сбоя сразу нескольких систем

Исследователи изучили также более крупную группу из 130 пациентов с PH-HFpEF.

У пациентов с нарушенной функцией правого желудочка проблема не ограничивалась одним участком сердца.

У них одновременно обнаруживались:

• меньшая способность сердца увеличивать выброс при нагрузке;
• сниженная аэробная работоспособность;
• нарушения легочной сосудистой функции;
• худшая эффективность вентиляции;
• снижение способности периферических тканей и скелетных мышц использовать кислород.

Это помогает понять, почему человек может ощущать столь выраженную слабость и одышку.

Симптом возникает не потому, что «один показатель сердца стал плохим». К этому моменту заболевание может затрагивать целую систему доставки и использования кислорода — сердце, легочные сосуды, дыхание и мышцы.

Ключевой момент обнаружился не в давлении, а в движении крови

Обычно состояние легочных сосудов оценивают в том числе по легочному сосудистому сопротивлению — PVR.

Но сопротивление дает интегральную оценку всей системы. Оно не показывает подробно, где именно возникает проблема.

Исследователи поэтому пошли дальше и измеряли распространение волн давления и потока крови по легочным сосудам во время нагрузки.

Картина оказалась сложнее простой формулы «выше сопротивление — тяжелее болезнь».

У пациентов с дисфункцией правого желудочка увеличивалась жесткость проксимальных легочных артерий. Сердцу требовалось тратить больше энергии для продвижения крови вперед. Появлялись признаки патологического отражения волн от более удаленных участков сосудистой сети.

Проще говоря, правый желудочек сталкивался не просто с повышенным давлением.

Менялась сама механика системы, в которую он должен был выбрасывать кровь.

4D-МРТ показала, как упорядоченный поток превращается в нарушенный

Еще одной частью работы стала 4D flow MRI — магнитно-резонансная томография, позволяющая оценивать движение крови в пространстве и во времени.

У пациента с сохраненной функцией правого желудочка исследователи визуализировали относительно ламинарный, упорядоченный поток в легочной артерии.

При дисфункции правого желудочка поток выглядел нарушенным.

Исследователи также обнаружили тенденции к большим вязкостным потерям энергии и снижению энергетической эффективности в различных участках системы — от левого желудочка до легочных вен и легочной артерии.

Однако здесь необходима осторожность: эти различия не достигли статистической значимости.

Поэтому исследование не доказывает, что 4D flow MRI уже позволяет диагностировать опасный вариант HFpEF. Оно показывает, какие параметры стоит проверять в более крупных исследованиях.

Почему лекарства от легочной гипертензии не обязательно решают проблему

Эта сложная механика помогает понять и другую загадку.

Препараты, работающие при некоторых видах легочной гипертензии, неоднократно демонстрировали разочаровывающие результаты при PH-HFpEF.

Интуитивно кажется: если давление в легочных сосудах повышено, нужно расширить сосуды и облегчить движение крови.

Но PH-HFpEF — не обязательно та же сосудистая болезнь.

Фархан Раза сравнивает ситуацию с рекой, в которой появились препятствия. Если просто увеличить поток воды, это не обязательно устранит препятствия — выше по течению может стать только хуже.

С физиологической точки зрения аналогия подчеркивает важную мысль: эффект терапии зависит не только от величины давления, но и от того, где и почему нарушена работа сосудистой системы.

Именно поэтому объединение всех пациентов с PH-HFpEF в одну группу может скрывать различия, имеющие значение для лечения.

В клетках правого желудочка обнаружили признаки энергетической проблемы

Исследование пошло еще глубже — до молекулярного уровня.

У десяти пациентов были получены образцы миокарда правого желудочка: у шести его функция была сохранена, у четырех нарушена.

Исследователи использовали длинночтительное секвенирование РНК.

РНК можно представить как рабочие инструкции, которые клетка считывает с генов для производства белков. Причем один ген способен создавать несколько вариантов — изоформ — таких инструкций.

Обычное секвенирование часто анализирует РНК по коротким фрагментам. Длинночтительная технология позволяет прочитать значительно более длинные молекулы целиком и поэтому лучше различать отдельные варианты транскриптов.

Глобальные различия между двумя группами оказались небольшими: статистически значимо различались лишь немногие отдельные гены.

Но на уровне биологических путей появилась интересная картина.

При дисфункции правого желудочка была повышена активность процессов, связанных с обработкой и транспортом РНК, а пути, связанные с митохондриями и окислительным фосфорилированием, напротив, были подавлены.

Сердце может сталкиваться не только с механической, но и с энергетической нагрузкой

Митохондрии — структуры, в которых клетки превращают энергию питательных веществ в доступную для работы форму.

Для сердечной мышцы это особенно важно: она сокращается непрерывно и имеет исключительно высокую потребность в энергии.

Поэтому снижение активности митохондриальных энергетических путей у пациентов с дисфункцией правого желудочка представляет особый интерес.

Это не означает, что исследователи доказали: «митохондриальная недостаточность вызывает HFpEF».

Причинно-следственную связь эта работа установить не может.

Но механическая и молекулярная части исследования складываются в интересную гипотезу: правый желудочек оказывается под повышенной сосудистой нагрузкой именно тогда, когда в его клетках наблюдаются признаки нарушения энергетического метаболизма.

То есть сердцу потенциально приходится выполнять более тяжелую работу в условиях менее эффективного энергетического обеспечения.

Один вариант гена GATD3 стал особенно интересным

Длинночтительное секвенирование позволило исследователям увидеть еще один уровень биологии — не просто активность генов, а конкретные варианты РНК, которые из них образуются.

Особое внимание привлек GATD3 — ген, связанный с функцией митохондрий.

Одна из его изоформ, GATD3-201, была значительно сильнее представлена у пациентов с дисфункцией правого желудочка.

Различия обнаружили и для некоторых вариантов GJA5, связанного с межклеточными контактами сердечной мышцы, и PFKP, участвующего в регуляции гликолиза.

Но превращать эти находки в будущие лекарства пока рано.

Транскриптомный анализ проводился всего на десяти биоптатах, причем в группе дисфункции правого желудочка было только четыре пациента. Сами авторы называют результаты предварительными и требующими проверки в значительно более крупных выборках.

Цель исследования — не найти одно лекарство, а разделить одну болезнь на несколько

Возможно, самое важное следствие работы находится именно здесь.

HFpEF сегодня объединяет множество пациентов под одним диагностическим названием. Но за похожими симптомами могут стоять разные комбинации нарушений.

У одного пациента может доминировать проблема левого желудочка.

У другого — ремоделирование определенного участка легочных сосудов.

У третьего к этому присоединяется дисфункция правого желудочка и изменения клеточного энергетического обмена.

Если такие группы удастся надежно различать, логика клинических исследований может измениться.

Вместо вопроса «работает ли препарат при PH-HFpEF?» можно будет задавать более точный вопрос: «у какой биологически определенной группы пациентов этот механизм действительно является мишенью?»

И тогда препарат, не показавший пользы для всей неоднородной популяции, теоретически может оказаться эффективным для определенного фенотипа.

Пока это гипотеза и направление дальнейшей работы, а не доказанная стратегия лечения.

До персонализированного лечения еще далеко

У исследования есть серьезные ограничения.

Основная МРТ-группа включала только 48 пациентов. Анализ сосудистой механики, 4D flow MRI и особенно биопсий проводился в еще меньших подгруппах.

Значительная часть основной когорты была ретроспективной, поэтому нельзя исключить систематические различия между пациентами, которым проводили углубленные исследования, и остальными.

Молекулярные данные получены всего из десяти биопсий.

Некоторые результаты 4D flow MRI представляли лишь тенденции и не достигали статистической значимости.

Наконец, исследование показывает ассоциации. Оно не доказывает, что обнаруженные сосудистые или молекулярные изменения непосредственно вызывают отказ правого желудочка.

Поэтому сегодня эти данные не являются основанием самостоятельно менять лечение или требовать проведения 4D flow MRI либо генетического анализа.

Их значение другое: исследователи показали способ рассматривать PH-HFpEF одновременно на нескольких уровнях — от симптомов и нагрузки до движения крови, конкретных участков сосудистой системы и молекулярных процессов внутри миокарда.