Бляшки и тау — ещё не вся судьба мозга

Риск болезни Альцгеймера зависит не только от патологии, но и от способности мозга сохранять функцию

Два человека могут иметь сходные биомаркеры болезни Альцгеймера — и при этом стареть совершенно по-разному. У одного когнитивные способности будут заметно снижаться, у другого долго оставаться относительно сохранными.

Это не означает, что амилоид и тау перестали иметь значение. Напротив, новая работа в Nature Medicine показывает, что патологическая нагрузка очень сильно связана с будущим риском деменции. Но одновременно исследователи количественно показали другую сторону болезни: имеет значение не только то, сколько патологии накапливается в мозге, но и то, как мозг функционирует на её фоне.

Болезнь Альцгеймера оказалась системой с двумя переменными

Привычную картину болезни Альцгеймера легко представить как последовательность событий.

В мозге накапливаются патологические изменения, связанные с амилоидом и тау. Постепенно нарушается работа нейронных сетей. Ухудшаются память и другие когнитивные функции. В конечном счёте развивается деменция.

Эта схема в своей основе верна, но она не объясняет важную загадку: почему одинаковая, или по крайней мере похожая, патологическая нагрузка у разных людей не всегда сопровождается одинаковыми когнитивными последствиями?

Именно этот разрыв между патологией и клиническим состоянием человека исследователи попытались измерить.

В работе использовали данные 3 119 пожилых участников China Cognition and Aging Study. За ними наблюдали в среднем около 14 лет. Исследователи анализировали изменения двух показателей во времени.

Первый отражал патологическую нагрузку, связанную с болезнью Альцгеймера. Для неё использовали соотношение двух биомаркеров в спинномозговой жидкости — фосфорилированного тау p-tau181 и амилоида Aβ42.

Второй показатель был гораздо необычнее.

Что такое когнитивная устойчивость при болезни Альцгеймера

Исследователи назвали его когнитивной устойчивостью.

Но здесь особенно легко неправильно понять результат.

Это не тест, который показывает, насколько человек «натренировал мозг». И не найденная исследователями особая молекула, защищающая нейроны.

Когнитивную устойчивость вычисляли статистически.

Сначала оценивали, как менялись когнитивные способности человека во времени. Затем учитывали его патологическую нагрузку, возраст и пол. После этого смотрели, насколько реальная когнитивная траектория отличалась от ожидаемой.

Проще говоря, вопрос звучал примерно так:

Если когнитивные способности сохранялись лучше ожидаемого, показатель устойчивости был выше. Если хуже — ниже.

И это различие оказалось далеко не статистической мелочью.

Патология увеличивала риск, устойчивость его снижала

При увеличении показателя патологической нагрузки на одно стандартное отклонение риск развития деменции при болезни Альцгеймера был примерно в 2,5 раза выше.

Для когнитивной устойчивости связь шла в противоположном направлении.

Увеличение её показателя на одно стандартное отклонение было связано примерно с 49-процентным снижением риска: отношение рисков составило 0,51.

Важно понимать эти цифры правильно. Они не означают, что существует способ «увеличить устойчивость на одну единицу» и тем самым уменьшить вероятность болезни на 49%.

Стандартное отклонение здесь — статистическая мера различий между участниками исследования. А полученный результат показывает связь между рассчитанным уровнем когнитивной устойчивости и последующим риском деменции, а не эффект какого-либо лечения или образа жизни.

Но главное оказалось даже не в величине отдельных показателей.

Патология и когнитивная устойчивость независимо предсказывали риск заболевания. А когда исследователи включили их в одну модель, она описывала будущий риск заметно лучше, чем каждая из этих характеристик по отдельности.

Вот где меняется представление об Альцгеймере

Самый интересный результат возникает, если мысленно представить не одну шкалу риска, а две.

По одной оси движется патологическая нагрузка.

По другой — способность сохранять когнитивную функцию на её фоне.

Наименьший риск наблюдался у людей, у которых сочетались низкая патологическая нагрузка и высокая когнитивная устойчивость. Наибольший — при противоположном сочетании: высокая патология и низкая устойчивость.

Более того, авторы обнаружили взаимодействие между этими двумя характеристиками: они не просто независимо добавляли информацию о риске, а совместно формировали его.

Именно здесь появляется главный поворот исследования.

Амилоид и тау остаются центральными элементами биологии заболевания. Но количество патологических изменений ещё не полностью определяет, насколько быстро человек потеряет когнитивные способности.

Между патологией и деменцией существует ещё одна переменная — способность мозга продолжать функционировать в условиях этой патологии.

Почему одного исследования в Китае было бы недостаточно

Подобный результат особенно важно проверить в другой популяции. И авторы это сделали.

Основные выводы воспроизвели на данных Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative — ADNI, крупного независимого исследовательского проекта по изучению болезни Альцгеймера.

В репликационной выборке анализ включал 597 человек, среди которых было зарегистрировано 133 случая деменции при болезни Альцгеймера.

Связь когнитивной устойчивости с риском сохранялась и после учёта возраста, пола, образования, носительства варианта APOE ε4 и показателей патологии.

Это усиливает результат: речь идёт не просто об особенностях одной группы участников или одной статистической модели.

Но и репликация не превращает наблюдательное исследование в доказательство причинности.

Самый заманчивый вывод — именно тот, которого исследование не позволяет сделать

После таких результатов почти автоматически возникает вопрос: что делает мозг устойчивым?

Образование? Физическая активность? Сон? Хорошее состояние сосудов? Социальные связи? Генетические особенности? Более эффективная организация нейронных сетей?

Для каждого из этих направлений существуют отдельные научные данные и гипотезы. Но данная работа не установила рецепт формирования когнитивной устойчивости.

Она не показала, что кроссворды снижают риск деменции на 49%.

Не доказала такой эффект для изучения иностранных языков.

Не обнаружила специальную диету, тренировку или добавку, способную создать измеренный авторами уровень устойчивости.

Это особенно важно потому, что сам показатель когнитивной устойчивости здесь определяется через наблюдаемую когнитивную траекторию. Он показывает, что различия между людьми существуют и имеют большое прогностическое значение. Но не объясняет автоматически, откуда эти различия взялись.

Именно причинные механизмы теперь предстоит искать.

Будущая профилактика может получить вторую мишень

Современная терапия болезни Альцгеймера всё активнее воздействует непосредственно на патологию заболевания. Например, появились препараты, направленные на амилоид.

Новая работа не ставит этот подход под сомнение. Высокая патологическая нагрузка в исследовании оставалась мощным предиктором деменции.

Но авторы предлагают расширить стратегию.

Если риск определяется одновременно патологией и устойчивостью, то потенциально существуют две терапевтические оси:

• уменьшать патологическую нагрузку;
• искать способы поддерживать способность мозга сохранять функцию при этой нагрузке.

Вторая ось пока значительно менее определённа. Мы ещё не знаем, какие именно биологические и жизненные факторы способны причинно менять когнитивную устойчивость и насколько такой эффект можно использовать для профилактики или лечения.

Но сама постановка вопроса меняется.

Вместо «как удалить патологию?» появляется ещё один вопрос: «почему некоторые мозги выдерживают её лучше других?»

Биомаркер — это риск, а не приговор

У исследования есть ещё одно важное следствие для того, как мы воспринимаем биомаркеры болезни Альцгеймера.

Современные методы позволяют всё раньше обнаруживать признаки амилоидной и тау-патологии — иногда задолго до выраженной деменции.

Но обнаружение патологического процесса не означает, что дальнейшая судьба каждого человека уже полностью определена.

Это не повод недооценивать биомаркеры. Напротив, они несут важную информацию о риске.

Просто новая работа показывает, почему одного измерения патологии недостаточно для полного понимания будущей когнитивной траектории конкретного человека.

Два мозга действительно могут нести сходную патологическую нагрузку — и сопротивляться ей по-разному.

И, возможно, одна из следующих больших задач исследований болезни Альцгеймера состоит не только в том, чтобы раньше увидеть патологию, но и в том, чтобы понять природу этой разницы.