17 сентября 1999: смерть Джесси Гелсингера изменила историю генной терапии

Трагедия одного добровольца показала: даже самая перспективная медицинская технология не может развиваться быстрее, чем наука понимает её риски

Четыре дня в сентябре

13 сентября 1999 года в Институте генной терапии Пенсильванского университета (University of Pennsylvania) Джесси Гелсингеру ввели экспериментальную генную конструкцию непосредственно в печёночную артерию.

Гелсингеру было 18 лет. Он жил с частичной формой дефицита орнитинтранскарбамилазы, или OTC-дефицита, — редкого наследственного нарушения цикла мочевины. При нём организм хуже обезвреживает азот, образующийся при обмене белков, из-за чего в крови может опасно повышаться концентрация аммиака.

Тяжёлые формы заболевания способны проявляться уже у новорождённых и приводить к поражению мозга и смерти. У Гелсингера заболевание протекало значительно мягче: его состояние удавалось контролировать низкобелковой диетой и лекарственной терапией.

Именно поэтому он участвовал в исследовании не как пациент, для которого эксперимент был последней надеждой.

Это принципиальная деталь всей истории.

Исследование прежде всего должно было дать информацию о безопасности и помочь разработать лечение для пациентов с более тяжёлыми формами заболевания. Для самого Гелсингера вероятность прямой медицинской пользы была ограниченной.

Через несколько часов после введения вектора у него началась тяжёлая реакция. Развились лихорадка, нарушения свёртывания крови, поражение органов и резкое ухудшение состояния.

17 сентября, через четыре дня после процедуры, Джесси Гелсингер умер.

Вирус как средство доставки лекарства

Чтобы понять масштаб произошедшего, важно вспомнить атмосферу 1990-х.

Генная терапия казалась одной из самых логичных идей новой биомедицины. Если болезнь вызывается дефектом конкретного гена, почему бы не доставить в клетки его работающую копию?

Главной проблемой была доставка.

ДНК нельзя просто ввести в организм и ожидать, что она попадёт именно в необходимые клетки. Исследователи начали использовать вирусы как векторы — своеобразные биологические транспортные системы. Вирус лишали способности нормально размножаться и снабжали генетической конструкцией, которую требовалось доставить в клетки пациента.

В исследовании Гелсингера использовался рекомбинантный аденовирусный вектор. Аденовирусы хорошо проникают в клетки, поэтому выглядели привлекательными носителями генов.

Но у этой эффективности была обратная сторона: иммунная система человека прекрасно умеет распознавать аденовирусы.

Гелсингер получил самую высокую дозу вектора, предусмотренную протоколом исследования. Его организм ответил чрезвычайно мощной системной воспалительной реакцией. То, что должно было быть транспортом для терапевтического гена, стало центральным элементом смертельно опасного процесса.

Проблема оказалась больше одного неблагоприятного события

Если бы история закончилась только непредсказуемой иммунной реакцией, она осталась бы прежде всего трагедией ранней экспериментальной медицины.

Но после смерти Гелсингера началось расследование того, как проводилось исследование.

Возникли вопросы к сообщениям о предыдущих серьёзных нежелательных явлениях, к полноте информации, предоставленной участнику при получении информированного согласия, к критериям включения в исследование и к данным доклинических экспериментов.

Отдельной темой стали финансовые интересы.

Руководитель Института генной терапии Джеймс Уилсон (James Wilson) имел финансовый интерес в компании Genovo, связанной с коммерциализацией технологий генной терапии. Финансовые интересы имел и Пенсильванский университет. Сам факт коммерческой заинтересованности не доказывает, что именно она определила медицинские решения, однако дело Гелсингера стало одним из наиболее известных примеров того, почему потенциальные конфликты интересов в исследованиях с участием людей должны быть прозрачно раскрыты и управляемы.

Так научная проблема безопасности вектора превратилась одновременно в проблему исследовательской этики, регуляторного надзора и доверия.

Когда смерть одного пациента изменила целую отрасль

В декабре 1999 года американский Консультативный комитет по рекомбинантной ДНК Национальных институтов здравоохранения — Recombinant DNA Advisory Committee, RAC — публично разбирал обстоятельства смерти Гелсингера.

В январе 2000 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) остановило пять исследований генной терапии в Пенсильванском университете, указав на серьёзные недостатки в надзоре и мониторинге исследования.

Проверки вышли далеко за пределы одного протокола. FDA пересматривало десятки исследований, а вопросы своевременного сообщения о серьёзных нежелательных явлениях стали предметом гораздо более пристального внимания.

И здесь находится одна из самых важных деталей этой истории.

Гибель Гелсингера не доказала, что сама идея генной терапии была ошибочной. Она показала другое: биомедицинская технология может быть концептуально правильной и одновременно недостаточно зрелой для того уровня риска, который исследователи готовы принять.

После почти десятилетия большого оптимизма отрасль вынуждена была вернуться к фундаментальным вопросам: какие векторы использовать, как выбирать дозу, как иммунная система взаимодействует с вирусным носителем, какие доклинические данные действительно предсказывают реакцию человека и насколько полно необходимо сообщать регуляторам обо всех серьёзных нежелательных явлениях.

Генная терапия не исчезла. Но темп её развития резко изменился.

От аденовируса к новой инженерии векторов

Следующие годы показали, насколько сложнее оказалась задача, чем представлялось в начале 1990-х.

Исследователи совершенствовали вирусные векторы и изучали их иммуногенность — способность вызывать иммунный ответ. Всё больше внимания получали аденоассоциированные вирусы, AAV, а для других задач развивались ретровирусные и лентивирусные системы.

Но и они не оказались универсально безопасными.

В начале 2000-х у нескольких детей, получавших генную терапию тяжёлого комбинированного иммунодефицита, развились лейкозы, связанные с тем, куда вирусный вектор встроил генетический материал.

Так отрасль получила второй фундаментальный урок: риск определяется не только тем, какой ген доставляется, но и способом доставки, дозой, тканью-мишенью, иммунным ответом и поведением генетической конструкции внутри клетки.

Современная генная терапия выросла именно из последовательного решения этих проблем.

Технология вернулась — но уже другой

Спустя десятилетия после смерти Гелсингера генная терапия превратилась из экспериментального обещания в отдельный сегмент биофармацевтической индустрии.

Появились одобренные методы лечения наследственных заболеваний, основанные на переносе генов и генетической модификации клеток. Вокруг них сформировались специализированные биотехнологические компании, производственные платформы, системы контроля качества и отдельная регуляторная экспертиза.

Изменился и сам язык отрасли.

В 1990-е годы в центре внимания находилась идея: можно ли вообще доставить работающий ген человеку?

Сегодня вопросы гораздо конкретнее: в какие клетки, каким вектором, в какой дозе, насколько устойчивым будет эффект, какие иммунные реакции возможны, можно ли повторно вводить препарат и как отслеживать отдалённые последствия лечения.

Это существенная разница между научной идеей и зрелой медицинской технологией.

Почему эта история важна сегодня

История Джесси Гелсингера давно вышла за пределы генной терапии.

Она касается любого направления, где скорость технологического развития опережает накопление клинического опыта: клеточной терапии, редактирования генома, персонализированных противоопухолевых технологий и других сложных биологических платформ.

Для фармацевтической индустрии здесь особенно важен конфликт между научной перспективностью технологии и зрелостью доказательной базы.

Перспективная платформа может привлекать капитал, создавать огромные ожидания у пациентов, получать внимание СМИ и формировать новый рынок ещё до того, как полностью понятен её профиль риска. Чем сильнее ожидания, тем важнее независимые механизмы, которые способны сказать «данных пока недостаточно».

Для медицинских подразделений компаний история Гелсингера напоминает о другом: информированное согласие — это не подпись пациента под юридическим документом. Его смысл заключается в том, чтобы человек действительно понимал, что известно о вмешательстве, чего исследователи ещё не знают и какую личную пользу он может получить — если она вообще ожидается.

Для регуляторов урок состоит в необходимости видеть не отдельный протокол, а всю совокупность сигналов безопасности. Нежелательное явление в одном центре может изменить оценку риска исследования в другом.

Для бизнеса особенно важен вопрос конфликтов интересов. Академическая наука, венчурный капитал, интеллектуальная собственность и фармацевтическая индустрия сегодня связаны значительно теснее, чем несколько десятилетий назад. Эта модель способна ускорять разработку лекарств, но одновременно требует прозрачности именно потому, что коммерческий успех и безопасность пациента могут оцениваться людьми, участвующими в одном проекте.

Для российского фармрынка эта история тоже не является далёким американским эпизодом. По мере развития собственных биотехнологических платформ, клеточных и генных продуктов те же вопросы неизбежно возникают перед разработчиками, клиническими центрами, регуляторами и инвесторами: качество доклинических данных, выбор пациентов, фармаконадзор, раскрытие рисков и независимость решений о безопасности.

Главный урок 17 сентября 1999 года поэтому значительно шире конкретной технологии.

Инновация становится медициной не тогда, когда исследователи впервые показывают, что она может работать. Она становится медициной тогда, когда появляется достаточно знаний и механизмов контроля, чтобы понимать, когда, кому и с каким риском её можно применять.