Шизофрения меняет не только мозг — изменения в организме видны ещё до лечения

У людей с первым эпизодом болезни обнаружили нарушения обмена глюкозы, воспаления и давления ещё до длительной терапии

Как отделить болезнь от действия лекарств

Это одна из главных трудностей исследований в психиатрии.

Некоторые антипсихотические препараты действительно способны увеличивать массу тела и ухудшать показатели обмена глюкозы и липидов. Поэтому, обнаружив у человека с многолетней шизофренией ожирение или диабет 2-го типа, трудно понять, какую долю риска создала сама болезнь, какую — лечение, а какую — питание, курение, физическая активность и другие факторы.

Авторы нового обзора постарались приблизиться к ответу, изучив максимально раннюю точку.

Они искали исследования взрослых с шизофренией, большим депрессивным расстройством, биполярным расстройством или генерализованным тревожным расстройством. Участники находились при первом эпизоде или на ранней стадии заболевания и не принимали психотропные препараты либо имели минимальную экспозицию — менее двух недель.

Поиск охватывал базы EMBASE, MEDLINE и PsycINFO до 19 ноября 2024 года.

Из 2637 найденных публикаций критериям систематического обзора соответствовали 138 исследований. В метаанализ удалось включить 105.

И здесь обнаружился важный дисбаланс научных данных: 80 исследований относились к шизофрении, 26 — к большой депрессии, всего четыре — к биполярному расстройству. Для генерализованного тревожного расстройства подходящих исследований для метаанализа не оказалось.

Поэтому самые уверенные выводы этой работы относятся именно к шизофрении.

Организм уже меняется, хотя масса тела ещё может быть нормальной

Один из наиболее любопытных результатов касается обмена веществ.

У людей с шизофренией не обнаружили статистически значимого повышения индекса массы тела по сравнению со здоровой контрольной группой.

Но одновременно у них были выше:

• соотношение окружности талии и бёдер;
• уровень триглицеридов;
• уровень инсулина;
• показатель инсулинорезистентности HOMA-IR;
• уровень глюкозы через два часа после глюкозной нагрузки.

Уровень HDL-холестерина — липопротеинов высокой плотности, которые в обиходе называют «хорошим холестерином», — напротив, был ниже.

При этом значимых различий в глюкозе натощак, HbA1c, общем холестерине и LDL-холестерине метаанализ не обнаружил.

Именно здесь возникает один из самых интересных выводов исследования.

Человек ещё не обязательно имеет повышенный индекс массы тела. Его глюкоза натощак тоже может существенно не отличаться от контрольной группы. Но после нагрузки глюкозой различие уже становится заметным, а одновременно повышаются инсулин и инсулинорезистентность.

Проще говоря, первые нарушения обмена могут проявляться раньше, чем появляется привычная внешняя картина «метаболической проблемы».

Что такое инсулинорезистентность и почему здесь она важна

Инсулин помогает клеткам использовать глюкозу, циркулирующую в крови.

При снижении чувствительности тканей к инсулину поджелудочной железе приходится выделять больше гормона, чтобы поддерживать нормальный обмен глюкозы. Такое состояние называют инсулинорезистентностью.

На раннем этапе организм способен некоторое время компенсировать проблему. Поэтому обычное измерение глюкозы натощак не всегда показывает заметное отклонение.

Именно поэтому результат с двухчасовым тестом особенно интересен.

После приёма глюкозы организм получает своего рода метаболическую «нагрузку». Если система справляется хуже, различия могут проявиться именно тогда.

В метаанализе двухчасовая глюкоза была выше у пациентов с шизофренией, как и инсулин и HOMA-IR. При этом индекс массы тела существенно не отличался.

Это не означает, что у участников уже был диабет. Исследование вообще не предназначалось для постановки такого диагноза. Оно показывает другое: признаки нарушения регуляции обмена глюкозы обнаруживаются уже на раннем этапе заболевания и до длительного воздействия антипсихотиков.

Не только метаболизм — иммунная система тоже выглядит иначе

Вторая большая группа различий относилась к иммунной системе.

У людей с шизофренией были выше уровни интерлейкина-6 (IL-6), интерферона-гамма (IFN-γ), C-реактивного белка, а также количество лейкоцитов, нейтрофилов и моноцитов.

Это не один и тот же показатель и не один «маркер воспаления». Они отражают разные части иммунной реакции.

IL-6 — сигнальная молекула, цитокин, участвующий в запуске воспалительного ответа. В печени он способствует образованию C-реактивного белка. Нейтрофилы, в свою очередь, относятся к клеткам врождённого иммунитета и быстро включаются в воспалительные процессы.

Авторы обращают внимание на возможную взаимосвязь этих элементов: IL-6, C-реактивный белок и нейтрофилы являются частями связанной воспалительной системы.

Но здесь особенно важно не перепутать наблюдение с объяснением.

Исследование показывает различия между группами. Оно не доказывает, что воспаление вызывает шизофрению, что шизофрения вызывает воспаление или что изменение какого-либо из этих маркеров способно предотвратить заболевание.

Направление причинной связи пока неизвестно.

Депрессия тоже оказалась связана с иммунными изменениями

Картина не ограничивалась шизофренией.

При большом депрессивном расстройстве метаанализ обнаружил повышение нескольких иммунных сигнальных молекул. После поправки на множественные сравнения значимыми оставались более высокие уровни TNF-α, IL-10, IL-6 и IFN-γ.

Причём IL-6 и IFN-γ были повышены и при шизофрении, и при большой депрессии.

Это интересно потому, что может указывать на некоторые общие элементы иммунной дисрегуляции при разных психических расстройствах.

Но авторы подчёркивают ограниченность такого сравнения. Для депрессии исследований значительно меньше, для биполярного расстройства данных совсем немного, а для генерализованного тревожного расстройства метаанализ провести вообще не удалось.

Поэтому говорить о едином «воспалительном механизме психических заболеваний» эта работа не позволяет.

Привычная схема «антипсихотик → вес → диабет» оказалась неполной

Именно это, пожалуй, главный момент исследования.

Хорошо известно, что некоторые антипсихотические препараты способны ухудшать метаболический профиль. Новый анализ этого не опровергает и не уменьшает клиническую значимость такого побочного действия.

Но если инсулинорезистентность, нарушения реакции на глюкозную нагрузку, изменения липидов и воспалительных показателей обнаруживаются у людей ещё до длительного лечения, лекарства не могут быть единственным объяснением.

Получается более сложная картина.

Часть метаболической уязвимости может присутствовать уже при возникновении заболевания. Затем на неё могут накладываться действие лекарств, изменение питания и физической активности, курение, социальные факторы и длительность болезни.

Это принципиально иной взгляд на физическое здоровье человека с психическим заболеванием: наблюдение за телом имеет смысл не только после появления побочных эффектов терапии.

Что ещё обнаружили за пределами обмена веществ

Исследователи попытались посмотреть значительно шире — на семь периферических систем организма.

При шизофрении метаанализ выявил более высокое систолическое артериальное давление. Диастолическое давление статистически значимо не отличалось.

Также был обнаружен более низкий уровень альбумина. Авторы обсуждают несколько возможных объяснений — от питания до связи альбумина с окислительными и воспалительными процессами, — но имеющихся данных недостаточно, чтобы установить механизм.

Есть предварительные данные и о снижении минеральной плотности костей при некоторых психических расстройствах. Однако исследований оказалось слишком мало для полноценного метаанализа.

А для почек и лёгких подходящих исследований вообще не нашли.

Это важная деталь: словосочетание «мультисистемное заболевание» здесь не означает, что наука уже доказала нарушение всех органов. Оно означает, что обнаруженные изменения не ограничиваются центральной нервной системой, но полнота картины пока очень неравномерна.

Почему нельзя сказать, что шизофрения «вызывает диабет»

Метаанализ выявляет ассоциации, а не направление причинности.

Большинство включённых работ представляли собой исследования типа case-control: показатели пациентов сравнивали с показателями здоровых людей. Такой дизайн позволяет увидеть различие между группами, но не определить, что было причиной, а что следствием.

Кроме того, между исследованиями часто была высокая статистическая неоднородность.

Участники различались по образу жизни, питанию, курению, длительности заболевания и другим характеристикам. Отличались методы забора образцов и лабораторные тесты. Не во всех исследованиях одинаково учитывались потенциально смешивающие факторы.

Есть ещё одна тонкость.

Хотя работа посвящена drug-naïve и first-episode пациентам, критерии допускали минимальную экспозицию психотропных препаратов менее двух недель и раннюю стадию болезни длительностью до пяти лет. Это существенно снижает влияние длительного лечения, но не превращает все включённые группы в абсолютно одинаковую популяцию людей «до первой таблетки».

Поэтому наиболее точная формулировка звучит так: некоторые системные физиологические изменения присутствуют уже на ранних стадиях психического заболевания и не могут быть полностью объяснены длительной психотропной терапией.

Что это может изменить в реальной медицине

Практическая идея работы достаточно проста.

Физическое здоровье человека с тяжёлым психическим расстройством имеет смысл оценивать с самого начала психиатрической помощи, а не ждать, пока появятся выраженный набор веса или последствия длительного лечения.

Это особенно логично для кардиометаболических факторов риска — массы тела и распределения жира, артериального давления, обмена глюкозы и липидов.

Но само исследование не проверяло конкретную программу скрининга и не показывает, что дополнительное тестирование какого-либо отдельного маркера улучшает исходы. Оно скорее усиливает аргумент в пользу интегрированного подхода, при котором психическое и физическое здоровье не рассматриваются как две независимые медицинские истории.

И остаётся самый интересный научный вопрос.

Если изменения иммунной и метаболической систем присутствуют уже в начале заболевания, что именно их связывает с происходящим в мозге?

Это может быть общая биология заболевания, воздействие стресса, генетические факторы, сон, питание, физическая активность, курение или комбинация нескольких механизмов. Нынешний метаанализ не способен выбрать между этими объяснениями.

Следующий шаг — исследования, которые будут наблюдать людей во времени, начиная ещё до лечения и отслеживая одновременно психические симптомы, метаболические показатели, воспаление, образ жизни и последующую терапию.

Только тогда станет понятнее, что является общей причиной, что — ранним следствием заболевания, а что добавляется уже после начала лечения.