Ацетукалнер при депрессии: сигнал безопасности изменил программу Xenon

Один препарат, две судьбы: ацетукалнер приблизился к регистрации при эпилепсии и одновременно столкнулся с проблемой в психиатрии

Сигнал безопасности проявился только после расширения программы

17 сентября Xenon Pharmaceuticals сообщила о добровольной временной приостановке набора новых пациентов в продолжающиеся исследования ацетукалнера при большом депрессивном расстройстве и биполярной депрессии. Решение было принято после анализа нейропсихиатрических нежелательных явлений и консультаций с независимым комитетом по мониторингу данных и безопасности.

Важно различать приостановку набора и остановку исследования. Уже включенные участники рандомизированных исследований и их открытых продолжений остаются в программах. Компания рассчитывает завершить шестинедельный период лечения пациентов, уже набранных в исследование X-NOVA2, а затем раскрыть распределение по группам и проанализировать результаты.

На конференции для инвесторов руководство Xenon уточнило характер событий. Среди них наблюдались спутанность сознания, нарушения речи и двигательной координации, а также «очень небольшое число» событий, классифицированных широким термином «психоз». Главный медицинский директор компании Кристофер Кенни сообщил, что частота событий, отнесенных к психозу, составляла около 1% или менее. По его словам, эпизоды были непродолжительными и обратимыми, без выявленных долгосрочных последствий.

Однако именно редкость таких событий объясняет, почему они могли не проявиться раньше.

Предыдущее исследование II фазы X-NOVA включало всего 168 взрослых с умеренным или тяжелым большим депрессивным расстройством. В более крупной программе III фазы экспозиция препарата существенно выросла. Когда нежелательное явление встречается примерно у одного человека из ста, небольшое исследование вполне может случайно не обнаружить ни одного такого события. Поэтому расширение клинической программы проверяет не только эффективность лекарства, но и то, сохраняется ли приемлемый профиль безопасности при переходе от сотен к значительно большему числу пациентов.

Ацетукалнер снижает возбудимость нейронов через калиевые каналы KV7

Ацетукалнер — экспериментальный препарат, ранее известный как XEN1101, который активирует потенциал-зависимые калиевые каналы семейства KV7 в центральной нервной системе.

Эти каналы участвуют в регулировании электрической возбудимости нейронов. При их открытии ионы калия выходят из клетки, электрический потенциал мембраны становится более отрицательным — происходит гиперполяризация. В результате нейрону труднее генерировать повторные электрические импульсы.

Для эпилепсии эта логика особенно понятна: заболевание связано с патологически синхронизированной и чрезмерной электрической активностью нейронных сетей, поэтому снижение их возбудимости способно уменьшать вероятность приступов.

В психиатрии картина сложнее. Ионные каналы влияют не только на патологическую гипервозбудимость, но и на нормальную работу нейронных сетей, отвечающих за внимание, восприятие, речь, движение, эмоциональную обработку информации и другие функции. Поэтому фармакологическое изменение возбудимости мозга потенциально способно одновременно давать терапевтический эффект и вызывать нежелательные неврологические или психические симптомы.

Xenon подчеркивает, что обнаруженные события соответствуют известному механизму действия и общему профилю переносимости ацетукалнера. Но это не делает их несущественными: для программы при депрессии необходимо определить, можно ли сохранить потенциальный терапевтический эффект при меньшей выраженности нежелательных явлений.

Именно поэтому компания рассматривает изменение режима дозирования.

Предыдущая II фаза дала обнадеживающие сигналы, но не достигла главной цели

Интерес к ацетукалнеру как потенциальному антидепрессанту возник не случайно. В рандомизированном исследовании II фазы X-NOVA препарат изучался как монотерапия у 168 взрослых с умеренным или тяжелым большим депрессивным расстройством.

Участники получали 10 или 20 мг ацетукалнера либо плацебо один раз в сутки в течение шести недель.

Главной конечной точкой было изменение оценки по шкале депрессии Монтгомери — Асберг (MADRS) через шесть недель. В группе 20 мг симптомы уменьшились сильнее, чем в группе плацебо, однако разница в 3,04 балла не достигла статистической значимости: p=0,135.

Это важное ограничение. X-NOVA нельзя интерпретировать как исследование, которое уже подтвердило антидепрессивную эффективность препарата.

Одновременно появились несколько интересных дополнительных сигналов. Через неделю улучшение по MADRS в группе 20 мг было статистически значимо больше, чем при плацебо. Различие было также получено по шкале депрессии Гамильтона HAM-D17 и по шкале SHAPS, оценивающей ангедонию — снижение способности испытывать удовольствие и интерес.

Именно совокупность этих результатов дала основание перейти к значительно более крупным исследованиям III фазы, где предполагалось проверить, воспроизводится ли эффект на большей выборке.

По опубликованным данным X-NOVA, наиболее частыми нежелательными явлениями при дозе 20 мг были головокружение, сонливость, головная боль и нарушение внимания. Серьезных нежелательных явлений в группах ацетукалнера тогда не зарегистрировали, а новые события, которые теперь привели к паузе в наборе, в исследовании II фазы не наблюдались.

X-NOVA2 теперь становится ключевым экспериментом для всей психиатрической программы

До появления сигнала безопасности программа Xenon при большом депрессивном расстройстве включала два исследования III фазы — X-NOVA2 и X-NOVA3. Кроме того, ацетукалнер изучается при биполярной депрессии в программе X-CEED.

Особенно важным теперь становится X-NOVA2.

Первоначально компания рассчитывала включить около 450 пациентов. К моменту приостановки набора было набрано приблизительно 360 — около 80% первоначальной цели. Xenon считает эту выборку достаточной по статистической мощности для оценки клинически значимого изменения главной конечной точки исследования — HAM-D17.

Пациенты, уже участвующие в X-NOVA2, должны завершить шестинедельное лечение. Первые итоговые результаты компания ожидает в первом квартале 2027 года.

Поэтому ближайшие месяцы должны дать ответ сразу на два вопроса. Первый — воспроизводится ли антидепрессивный сигнал II фазы в более крупном исследовании. Второй — как выглядит профиль нейропсихиатрических нежелательных явлений после раскрытия данных и анализа их связи с дозой и препаратом.

Для дальнейшей судьбы программы важны оба ответа. Высокая эффективность может оправдать поиск более переносимого режима дозирования. Если же терапевтическое преимущество окажется небольшим, даже редкие, но клинически значимые нежелательные явления способны заметно ухудшить соотношение пользы и риска.

При эпилепсии тот же механизм пока движется в противоположном направлении

Почти одновременно с сообщением о паузе в психиатрических исследованиях Xenon объявила о важнейшем достижении своей программы при эпилепсии: компания подала в FDA заявку на регистрацию ацетукалнера для лечения фокальных приступов.

Основанием стали результаты рандомизированных исследований X-TOLE IIb фазы и X-TOLE2 III фазы. В X-TOLE2 обе изучавшиеся дозы — 15 и 25 мг — статистически значимо уменьшали частоту фокальных приступов по сравнению с плацебо. Компания также располагает более чем 1500 пациенто-лет наблюдения в программе эпилепсии.

Исследования X-TOLE3 при фокальных приступах и X-ACKT при первично-генерализованных тонико-клонических приступах продолжают набор. Xenon прямо заявила, что добровольная пауза в психиатрической программе их не затрагивает.

На первый взгляд это может показаться противоречием: почему один препарат одновременно приближается к регистрации и заставляет компанию приостанавливать часть разработки?

Причина в том, что безопасность лекарства нельзя оценивать вне конкретного заболевания.

При тяжелой эпилепсии снижение частоты приступов может иметь очень высокую клиническую ценность, а пациенты нередко уже получают несколько препаратов с воздействием на центральную нервную систему. При депрессии препарат входит в другую терапевтическую среду, где существуют многочисленные альтернативы и где допустимый профиль нежелательных явлений может оцениваться иначе.

Кроме того, отличаются популяции пациентов, сопутствующая терапия, дозирование и продолжительность наблюдения. Поэтому большой объем данных по безопасности при эпилепсии важен, но он не может автоматически заменить отдельную оценку пользы и риска при психиатрическом применении.

Редкий эффект способен изменить разработку препарата задолго до решения регулятора

Для пациентов нынешняя пауза означает прежде всего то, что ацетукалнер пока остается экспериментальной терапией депрессии и биполярной депрессии. Данных недостаточно ни для вывода о его эффективности в этих показаниях, ни для окончательной оценки обнаруженного риска.

Для исследователей ситуация значительно интереснее. Ацетукалнер проверяет относительно необычный для современной психофармакологии подход: вместо прямого воздействия на привычные моноаминовые системы — серотонин, норадреналин или дофамин — препарат изменяет электрические свойства нейронов через калиевые каналы KV7.

Если эффективность подтвердится, это может расширить представления о том, какие биологические механизмы можно использовать при лечении расстройств настроения. Если программа столкнется с неприемлемой переносимостью, результат тоже будет информативен: он поможет определить границы терапевтического окна для воздействия на нейрональную возбудимость.

Для разработчиков лекарств эта история напоминает о другой закономерности. Профиль безопасности ранней фазы никогда не является окончательным. Событие с частотой около 1% может быть практически невидимым в исследовании на сотне человек и стать очевидным только после расширения программы.

Именно поэтому поздние фазы разработки — это не формальное подтверждение уже известного результата, а новый уровень проверки препарата.

Рынок отреагировал на неопределенность резко: после сообщения акции Xenon упали более чем на 25% на внебиржевых торгах. Такая реакция отражает не установленный провал препарата, а изменение оценки риска психиатрической части его потенциального рынка. Эпилептическая программа при этом продолжает развиваться независимо и уже достигла стадии рассмотрения регистрационной заявки в США.