DNL343 не замедлил БАС: почему перспективный механизм не стал лечением

DNL343 не замедлил БАС: почему неудача препарата не означает, что клеточный стресс оказался ложной мишенью

БАС разрушает связь между нервной системой и мышцами

Боковой амиотрофический склероз — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, при котором погибают двигательные нейроны: нервные клетки, управляющие произвольными движениями.

По мере их утраты мышцы перестают получать нормальные сигналы от мозга и спинного мозга. Возникают слабость и атрофия мышц, постепенно нарушаются движения, речь, глотание, а на поздних стадиях — дыхание.

БАС остается одним из наиболее сложных заболеваний современной неврологии. Болезнь биологически неоднородна: сходная клиническая картина может формироваться при участии разных генетических и молекулярных механизмов. Именно поэтому препарат, воздействующий на один потенциально важный процесс, не обязательно оказывается эффективным для широкой группы пациентов.

Известность БАС во многом связана со Стивеном Хокингом, прожившим с заболеванием более полувека. Но его течение было исключительно медленным и совершенно нетипичным. У многих пациентов заболевание прогрессирует значительно быстрее.

DNL343 должен был отключить слишком долго работающую «аварийную систему» клетки

DNL343 компании Denali Therapeutics — небольшая молекула, способная проникать через гематоэнцефалический барьер, который защищает мозг от многих веществ, циркулирующих в крови.

Мишенью препарата стал белковый комплекс eIF2B — один из регуляторов так называемой интегрированной реакции на стресс (integrated stress response, ISR).

Эту систему можно представить как аварийный режим клетки.

Когда клетка сталкивается с нехваткой питательных веществ, вирусной инфекцией, нарушением правильного сворачивания белков или другими видами стресса, она временно перестраивает производство белков и направляет ресурсы на выживание. В краткосрочной перспективе такая реакция полезна.

Проблемы начинаются, когда аварийный режим не выключается.

При нейродегенеративных заболеваниях эти процессы привлекли особое внимание из-за связи с патологическим накоплением белков.

Для БАС особенно важен белок TDP-43. Его патологические скопления обнаруживаются в нервной системе подавляющего большинства пациентов со спорадическими формами заболевания.

DNL343 активирует eIF2B и тем самым должен ослаблять чрезмерно активированную интегрированную реакцию на стресс. Доклинические исследования и ранние испытания давали основания предполагать, что такой подход может защищать нейроны.

Механизм выглядел достаточно убедительно, чтобы перейти к серьезной клинической проверке.

Ранние биомаркеры показали, что препарат попадает туда, куда нужно

Перед крупным исследованием DNL343 прошел ранние фазы клинической разработки.

Исследования фазы 1 и 1B показали, что препарат в целом приемлемо переносился, проникал через гематоэнцефалический барьер и воздействовал на биомаркеры, связанные с интегрированной реакцией на стресс. Для дальнейшего изучения была выбрана доза 200 мг один раз в сутки.

Это важная деталь.

Отрицательные результаты исследований нейродегенеративных препаратов нередко трудно интерпретировать: не помогло воздействие на выбранную биологическую мишень или молекула просто не достигла мозга в достаточной концентрации?

В случае DNL343 фармакокинетические данные подтверждают хорошее проникновение препарата в центральную нервную систему. На 24-й неделе отношение концентрации DNL343 в спинномозговой жидкости к концентрации несвязанного препарата в плазме составляло в среднем около 0,94.

Иными словами, очевидного объяснения «препарат просто не попал в мозг» результаты не дают.

186 пациентов получили DNL343 — и болезнь продолжала прогрессировать

DNL343 исследовали в рамках HEALEY ALS Platform Trial — платформенного клинического исследования, позволяющего проверять несколько экспериментальных методов лечения в общей инфраструктуре и частично использовать совместную контрольную группу.

Испытание проводилось в 74 центрах США.

В режим DNL343 были включены 249 пациентов с БАС: 186 получали 200 мг DNL343 один раз в сутки, а 63 — соответствующее плацебо. Для основного анализа использовались также данные еще 76 участников, одновременно рандомизированных в группу плацебо другого режима платформенного исследования. В результате объединенная контрольная группа включала 139 человек.

Плацебо-контролируемый период продолжался 24 недели.

Главная конечная точка объединяла изменение функционального состояния и выживаемость. Функциональное состояние оценивали по ALSFRS-R — 48-балльной шкале, отражающей способность пациента говорить, глотать, пользоваться руками, ходить и дышать самостоятельно. Чем быстрее снижается балл, тем быстрее прогрессирует заболевание.

Различий практически не оказалось.

За 24 недели показатель ALSFRS-R снизился в среднем на 5,75 балла в группе DNL343 и на 5,70 балла в объединенной группе плацебо. Разница составила всего 0,06 балла и не была статистически значимой.

Не обнаружили убедительного эффекта и по другим важным показателям — мышечной силе и дыхательной функции.

Расчетная частота смерти была одинаковой в группе препарата и объединенной группе плацебо.

Иными словами, воздействие на предполагаемый механизм не превратилось в измеримое замедление БАС.

Нейрофиламент тоже не дал сигнала в пользу терапии

Особенно интересны результаты анализа легкой цепи нейрофиламента — NfL.

Нейрофиламенты являются структурными белками нервных клеток. При повреждении нейронов их фрагменты попадают в биологические жидкости, поэтому концентрацию NfL все чаще используют как биомаркер интенсивности нейроаксонального повреждения, в том числе в исследованиях БАС.

Если DNL343 действительно защищал бы нейроны, можно было ожидать благоприятного изменения этого показателя.

Такого сигнала исследователи не получили.

В одном из анализов уровень NfL в группе DNL343 даже несколько увеличился относительно объединенной группы плацебо. Однако при сравнении только с собственной контрольной группой режима эта разница уже не была статистически значимой.

Авторы поэтому не интерпретируют результат как доказательство того, что DNL343 ускоряет повреждение нейронов. Возможны случайное различие, исходный дисбаланс между группами или неблагоприятный биологический эффект — имеющихся данных недостаточно, чтобы выбрать одно из этих объяснений.

Отрицательный результат не опровергает всю гипотезу клеточного стресса

Здесь появляется важное отличие между результатом клинического испытания и выводом о механизме заболевания.

Исследование достаточно уверенно показывает: DNL343 в дозе 200 мг в сутки не замедлил прогрессирование БАС в изученной популяции.

Но из этого нельзя сделать более широкий вывод, что интегрированная реакция на стресс не играет роли в БАС или что eIF2B бесполезен как терапевтическая мишень.

Авторы прямо обращают внимание на эту неопределенность.

В крупном исследовании анализ биомаркеров, позволяющих непосредственно оценивать воздействие на ISR, оказался ограниченным. Такие данные были доступны примерно у четверти участников. Концентрация GDF-15 в спинномозговой жидкости — одного из изучавшихся маркеров клеточного стрессового ответа — существенно не различалась между DNL343 и плацебо.

Получается важный научный парадокс: известно, что молекула достигала центральной нервной системы, но насколько полно она изменила необходимый патологический процесс у конкретных пациентов, установить значительно труднее.

Кроме того, БАС — не одна молекулярная болезнь.

В исследование включали относительно широкую популяцию пациентов, а его статистическая мощность не была рассчитана на поиск небольших биологических подгрупп, в которых патологическая активация ISR могла бы иметь особенно большое значение.

Поэтому результат скорее ставит под сомнение конкретную терапевтическую стратегию в ее нынешнем виде, чем закрывает все направление исследований клеточного стресса.

Шесть месяцев могли быть коротким сроком — но продолжение наблюдения не изменило картину

Еще одно ограничение — продолжительность плацебо-контролируемого периода.

Двадцать четыре недели могут оказаться недостаточным сроком для препарата, эффект которого развивается медленно. Для нейродегенеративных заболеваний это принципиальная проблема: необратимая потеря нейронов формируется годами, а экспериментальную терапию приходится оценивать за значительно более короткий период.

Однако у DNL343 есть дополнительная информация.

После основной части участники могли перейти в период активного лечения. Анализ этих данных также не выявил признаков более позднего клинического эффекта или благоприятного изменения NfL.

Поэтому объяснение неудачи исключительно слишком коротким исследованием выглядит менее вероятным.

Отрицательный результат DNL343 показывает, как меняется разработка препаратов от БАС

Практическое значение этой работы выходит за пределы одной молекулы.

Для пациентов результат означает прежде всего отсутствие нового лечения, способного замедлить заболевание. DNL343 не продемонстрировал клинической эффективности, которая оправдывала бы его использование как терапии БАС.

Для разработчиков препаратов вывод сложнее.

Современная нейродегенеративная фармакология все чаще строится на последовательности: выявить патологический механизм, найти молекулярную мишень, подтвердить воздействие на нее биомаркером, а затем проверить, изменяет ли это течение заболевания.

DNL343 показывает слабое место этой логики. Даже биологически обоснованная мишень, проникновение лекарства в мозг и многообещающие ранние биомаркеры еще не означают, что вмешательство окажется достаточно сильным или будет происходить достаточно рано, чтобы сохранить функцию пациента.

Не менее важен сам формат HEALEY ALS Platform Trial. Платформенное исследование позволяет последовательно испытывать разные препараты в общей инфраструктуре и использовать совместные контрольные данные. DNL343 набрал необходимое число участников за 11 месяцев, а первые результаты стали доступны примерно через 20 месяцев после начала исследования.

Для болезни, где множество перспективных молекул не выдерживают проверки клинической эффективностью, скорость получения надежного отрицательного результата тоже имеет ценность. Она позволяет быстрее перераспределять пациентов, исследовательские ресурсы и инвестиции на другие терапевтические гипотезы.