Менопауза оставляет в крови белковый «след», связанный со старением мозга

Молекулярные изменения следуют за гормональной перестройкой сильнее, чем за возрастом, и перекликаются с когнитивным здоровьем десятилетия спустя

Менопауза обычно описывается через то, что женщина непосредственно чувствует: приливы, ночную потливость, нарушения сна, изменения настроения, иногда «туман в голове». Но исследователи решили посмотреть глубже — на то, что в это время происходит на молекулярном уровне.

Оказалось, что в крови действительно появляется характерный белковый профиль. И самое интересное — он гораздо теснее связан с гормональной перестройкой, чем просто с тем, что женщина стала на несколько лет старше.

Именно это делает работу особенно важной. Менопауза может оказаться не только репродуктивным событием, но и одним из заметных этапов биологического старения всего организма — включая мозг.

Учёные попытались отделить менопаузу от обычного старения

Это непростая задача. Женщины после менопаузы по определению в среднем старше женщин до неё. Поэтому если в крови обнаруживается различие, возникает очевидный вопрос: это следствие менопаузы или просто возраста?

Авторы начали с небольшой, но очень подробно обследованной группы: 80 женщин от 43 до 58 лет и 36 мужчин сопоставимого возраста. Женщин разделили на пре-, пери- и постменопаузальную группы не просто по ответу на вопрос «закончились ли менструации», а по системе STRAW+10, учитывающей стадию репродуктивного старения.

В крови измеряли гормоны и более сотни белков, связанных прежде всего с нервной системой и старением мозга, с помощью высокочувствительной технологии NULISAseq.

Между женщинами до и после менопаузы выделились 16 белков. Среди них были молекулы, связанные с иммунными и воспалительными процессами, передачей сигналов между нейронами, метаболизмом и биологическими процессами, изучаемыми при болезни Альцгеймера.

Важно, что речь идёт не о 16 «белках деменции». Это белки с разными функциями, а исследователи объединили их изменения в интегральный показатель — menopause proteomic score, то есть условный «протеомный профиль менопаузы».

Белки менялись вместе с гормонами, а не просто с количеством прожитых лет

Вот здесь появляется один из главных результатов работы.

Уровень этого протеомного показателя увеличивался от пременопаузы к перименопаузе и затем к постменопаузе. Сначала он также коррелировал с возрастом. Но после учёта стадии менопаузы связь с календарным возрастом исчезала.

Когда исследователи одновременно анализировали гормоны и возраст, картина становилась ещё нагляднее. Протеомный профиль был связан со снижением эстрадиола и особенно с повышением фолликулостимулирующего гормона — FSH. Сам по себе возраст в этой модели уже практически ничего не объяснял.

Это не означает, что FSH обязательно вызывает обнаруженные изменения. Исследование наблюдательное и не позволяет установить причинность.

Но оно показывает нечто принципиальное: биологический переход, происходящий во время менопаузы, нельзя полностью объяснить обычным хронологическим старением.

В крови одновременно менялись несколько биологических систем

Особенность исследования в том, что оно не обнаружило одного универсального «белка менопаузы». Изменения происходили сразу в нескольких направлениях.

Среди 16 белков были воспалительные сигналы CCL2, CCL11, CCL13 и другие; белки, связанные с нейронами и синапсами, включая SNAP25, CNTN2 и ацетилхолинэстеразу; метаболические белки; а также BACE1 и фосфорилированный tau-231, связанные с биологией болезни Альцгеймера.

Причём гормональные связи различались. Снижение эстрадиола было связано прежде всего с группой воспалительных белков, тогда как повышение FSH — с другой группой, включавшей белки, относящиеся к синаптическим процессам и биологии болезни Альцгеймера.

Проще говоря, менопауза выглядит не как один молекулярный переключатель. Скорее одновременно перестраивается несколько взаимосвязанных систем.

Проверка на 2814 женщинах показала гораздо более широкий сдвиг

Первоначальная группа из 80 женщин слишком мала, чтобы на ней одной строить далеко идущие выводы. Поэтому исследователи проверили результат на данных UK Biobank.

Они сравнили 1407 женщин до или во время менопаузального перехода с 1407 женщинами после менопаузы, тщательно сопоставив группы по возрасту.

Здесь использовалась другая протеомная технология — Olink — и измерялось уже 2923 белка.

Различия оказались намного шире первоначальных 16 молекул: 1300 из 2923 измеренных белков статистически различались в зависимости от менопаузального статуса. Из 13 первоначально найденных белков, которые можно было измерить обеими технологиями, девять воспроизвели направление изменений.

Исследователи увидели усиление молекулярных процессов, связанных с цитокиновыми сигналами, системой комплемента и другими воспалительными и катаболическими механизмами.

Но ещё интереснее оказался следующий анализ.

Женщины одного возраста оказались биологически «разного возраста»

По белкам крови можно строить так называемые протеомные часы — статистические модели, оценивающие биологический возраст различных органов и типов клеток.

Исследователи применили такие модели к 2340 женщинам из UK Biobank.

У постменопаузальных женщин по сравнению с женщинами того же календарного возраста до или во время менопаузального перехода признаки более продвинутого биологического старения обнаружились в 11 из 13 исследованных систем органов и в 36 из 38 клеточных моделей.

Среди наиболее выраженных различий были показатели, относящиеся к артериям, кишечнику и мозгу.

Это один из наиболее важных результатов исследования. Две женщины могут иметь одинаковый возраст в паспорте, но их белковый профиль после менопаузального перехода в среднем выглядит по ряду моделей биологически старше.

Однако «протеомный возраст мозга» — не буквальное измерение возраста мозга и не диагноз. Это статистический показатель, рассчитанный по совокупности белков крови.

Приливы могут быть не просто неприятным симптомом

Исследователи отдельно посмотрели на вазомоторные симптомы — прежде всего приливы и ночную потливость.

В первоначальной группе ночная потливость была связана с более выраженным протеомным профилем менопаузы. У женщин с ночной потливостью повышались несколько воспалительных белков, включая CCL2.

В другой группе женщин старшего возраста история приливов также была связана с более высоким протеомным показателем, а CCL2 снова оказался среди молекул, связанных с вазомоторными симптомами.

Это согласуется с более ранними наблюдениями, связывающими выраженные вазомоторные симптомы с сосудистыми и неврологическими показателями. Но превращать приливы в «предвестник деменции» было бы неправильно.

Авторы сами подчёркивают, что эти симптомы имеют сложное происхождение, а результаты разных групп не полностью совпадали: например, в среднем возрасте связь была заметнее для ночной потливости, тогда как в старшей группе — для воспоминаний о приливах.

Самый важный вопрос проверили спустя десятилетия

Затем исследователи сделали необычный шаг.

Они взяли найденный молекулярный профиль и посмотрели, связан ли похожий набор белков с когнитивным здоровьем уже у пожилых женщин.

Для этого использовали четыре независимые группы общей численностью 11 925 женщин. Средний возраст в разных когортах составлял примерно от 61 до 72 лет.

В двух исследованиях, где когнитивные способности отслеживали примерно пять лет, более высокий протеомный показатель был связан с более быстрым ухудшением когнитивных результатов. В ещё одной группе он был связан с более низким уровнем глобальной когнитивной функции.

А в UK Biobank исследователи проследили 11 059 женщин без известной деменции в начале наблюдения в среднем 15,7 года.

Более высокий протеомный показатель был связан с последующим диагнозом болезни Альцгеймера: отношение рисков составило 1,15.

И здесь особенно важно не превратить статистику в сенсацию.

Связь была относительно небольшой, а доверительный интервал находился близко к границе статистической значимости. Для деменции от всех причин убедительной связи обнаружено не было. Не было её и отдельно для сосудистой и лобно-височной деменции.

То есть исследование не показало, что обнаруженный «след» предсказывает любую деменцию. Сигнал оказался специфичнее и слабее, чем может показаться из простого заголовка.

Почему середина жизни так заинтересовала исследователей мозга

Симптомы болезни Альцгеймера обычно появляются в пожилом возрасте, но лежащие в её основе патологические процессы могут начинаться намного раньше.

Менопауза в среднем происходит примерно в 51 год. Получается, два процесса — гормональная перестройка и самые ранние стадии возрастных изменений мозга — во времени могут пересекаться.

До сих пор это пересечение было трудно увидеть непосредственно.

Новая работа предлагает молекулярную карту: часть изменений в белках крови появляется уже во время менопаузального перехода, а похожий комплекс молекулярных сигналов в более старшем возрасте связан с когнитивными показателями.

Это ещё не доказанная причинная цепочка «менопауза → изменение белков → болезнь Альцгеймера». Между этими точками остаётся множество неизвестных.

Но теперь исследователи получили конкретные молекулы и биологические пути, которые можно проверять в длительных исследованиях.

Исследование не означает, что менопауза ведёт к деменции

Это принципиальное ограничение.

Менопауза — нормальный физиологический процесс, через который проходит подавляющее большинство женщин, доживающих до соответствующего возраста. Большинство из них никогда не заболеют деменцией.

Сами авторы прямо подчёркивают: полученные данные не показывают, что менопауза непосредственно вызывает болезнь Альцгеймера.

Есть и другие ограничения. Исходная группа, где подробно определяли стадии менопаузы и гормоны, включала всего 80 женщин. Анализ был поперечным: кровь каждой женщины исследовали в определённый момент, а не многократно на протяжении всего перехода.

Кроме того, белки измерялись в крови. Даже если некоторые из них связаны с нервной системой, нельзя автоматически считать, что их концентрация непосредственно показывает происходящее внутри мозга.

Наконец, связь с будущей болезнью Альцгеймера была получена наблюдательно. Такой дизайн позволяет обнаружить ассоциацию, но не доказать причинно-следственный механизм.

Это пока не анализ крови на будущую болезнь Альцгеймера

У работы есть очевидная перспектива: однажды комбинация белков крови действительно может помочь оценивать долгосрочный риск когнитивного ухудшения ещё в середине жизни.

Авторы сравнивают эту идею с оценкой сердечно-сосудистого риска по холестерину: не диагноз будущего заболевания, а один из показателей вероятности.

Но до такого применения ещё далеко.

Найденные 16 белков пока не являются клиническим тестом. Исследование не устанавливает пороговых значений, по которым можно было бы разделять женщин на группы риска. Оно также не показывает, что измерение этих белков сегодня улучшает профилактику деменции.

И работа не доказывает, что менопаузальная гормональная терапия предотвращает болезнь Альцгеймера. Из полученных результатов такого вывода сделать нельзя.

Следующий необходимый шаг — наблюдать одних и тех же женщин на протяжении всего менопаузального перехода, одновременно измеряя гормоны, белки крови, состояние мозга и когнитивные функции.

Именно такой проект исследователи теперь планируют: Longitudinal Menopause Project должен отслеживать женщин с повторными анализами крови, МРТ мозга, когнитивным тестированием, носимыми устройствами и цифровым мониторингом.