Ретатрутид снизил вес на 20,8% у людей с диабетом 2 типа в III фазе

Ретатрутид приблизил потерю веса при диабете 2 типа к результатам, которые раньше видели преимущественно без диабета

20,8% за 80 недель — но важнее то, у кого получен этот результат

Компания Eli Lilly представила подробные результаты исследования III фазы TRIUMPH-2, в котором изучался ретатрутид у взрослых с сахарным диабетом 2 типа и ожирением или избыточной массой тела.

В исследование вошли 1152 человека. Их случайным образом распределили в четыре группы: ретатрутид 4 мг, 9 мг или 12 мг один раз в неделю либо плацебо. Средняя исходная масса тела составляла 106,4 кг, индекс массы тела — 38,2 кг/м², а HbA1c — 7,7%.

Через 80 недель среднее снижение массы тела составило:

• 12,7% при дозе 4 мг;
• 19,1% при 9 мг;
• 20,8% при 12 мг;
• 4,0% при плацебо.

На максимальной дозе это соответствовало в среднем 22,5 кг потерянной массы тела.

Среди участников с исходным индексом массы тела не менее 35 кг/м² среднее снижение достигало 23,4%, или 27,6 кг. К завершению исследования 59,5% участников, получавших 12 мг, по значению индекса массы тела больше не соответствовали критерию ожирения.

Цифра 20,8% сама по себе впечатляет, но для интерпретации важнее другое: речь идёт о пациентах с диабетом 2 типа.

В исследованиях современных препаратов против ожирения люди с диабетом в среднем теряют меньше веса, чем участники без диабета. Поэтому достижение снижения примерно на одну пятую исходной массы тела именно в этой популяции показывает, насколько далеко продвинулась следующая генерация метаболической терапии.

Ретатрутид добавляет к GLP-1 третью гормональную систему

Ретатрутид — экспериментальная молекула, одновременно активирующая рецепторы трёх гормональных сигнальных систем: GLP-1, GIP и глюкагона.

Чтобы понять смысл такого подхода, полезно разделить их функции.

GLP-1 помогает усиливать секрецию инсулина при повышенной глюкозе, уменьшает секрецию глюкагона в определённых условиях, замедляет опорожнение желудка и воздействует на центры мозга, участвующие в контроле аппетита. Именно этот механизм лежит в основе действия семаглутида.

GIP — ещё один кишечный гормон, участвующий в регуляции ответа на пищу и секреции инсулина. Тирзепатид объединяет воздействие на GIP и GLP-1 и уже показал, что одновременная работа с двумя гормональными путями может усилить влияние на массу тела и обмен глюкозы.

Ретатрутид добавляет третий компонент — рецептор глюкагона.

На первый взгляд это выглядит парадоксально. Глюкагон способен повышать концентрацию глюкозы в крови, стимулируя её образование в печени, поэтому при диабете он обычно воспринимается как часть проблемы. Однако глюкагон одновременно участвует в регуляции энергетического обмена и может увеличивать расход энергии.

Идея ретатрутида заключается не в простом усилении действия глюкагона, а в создании единой молекулы с определённым балансом активности трёх рецепторов. GLP-1 и GIP должны обеспечивать контроль аппетита и гликемии, тогда как компонент глюкагона потенциально способен дополнительно влиять на энергетический обмен.

Именно этот баланс делает препарат научно интересным. Фармакология терапии ожирения постепенно движется от воздействия на один рецептор к конструированию комбинаций гормональных сигналов внутри одной молекулы.

Снижение веса сопровождалось выраженным улучшением контроля диабета

TRIUMPH-2 оценивал не только изменение массы тела.

Исходный уровень HbA1c составлял в среднем 7,7%. HbA1c отражает среднюю концентрацию глюкозы крови примерно за предыдущие два-три месяца и используется как один из основных показателей контроля диабета.

Через 80 недель его среднее снижение составило:

• 1,4 процентного пункта при ретатрутиде 4 мг;
• 1,6 пункта при 9 мг;
• 1,5 пункта при 12 мг;
• 0,2 пункта при плацебо.

При дозах 9 и 12 мг около 79% участников достигли HbA1c не выше 6,5%.

Ещё более необычным оказался показатель HbA1c ниже 5,7% — диапазон, который обычно считается нормальным для человека без диабета. Его достигли 40,0% участников в группе 9 мг и 39,3% в группе 12 мг против 4,4% при плацебо.

Это не означает, что у этих людей диабет был «вылечен». Нормальный HbA1c на фоне продолжающейся медикаментозной терапии не равнозначен ремиссии заболевания после прекращения лечения.

Но результат показывает, насколько тесно современная терапия начинает связывать две задачи, которые раньше нередко рассматривались отдельно: снижение массы тела и контроль гипергликемии.

Чем выше порог снижения веса, тем заметнее отличие от плацебо

Особенно показательна не только средняя потеря массы тела, но и распределение результатов между участниками.

На дозе 12 мг:

• не менее 15% массы тела потеряли 67,0% участников;
• не менее 20% — 52,0%;
• не менее 25% — 34,9%.

В группе плацебо эти показатели составляли соответственно 6,4%, 1,5% и 0,8%.

То есть примерно каждый третий участник на максимальной дозе потерял не менее четверти исходной массы тела.

Для человека весом 110 кг это соответствует как минимум 27,5 кг.

Именно здесь становится заметно, насколько изменились цели фармакотерапии ожирения. Ещё относительно недавно снижение веса на 5–10% считалось клинически значимым результатом. Оно и сегодня остаётся полезным, поскольку может улучшать гликемию, артериальное давление и другие метаболические показатели.

Но новые препараты позволяют обсуждать уже совершенно другой масштаб изменений массы тела.

Снижение веса оказалось только частью метаболического эффекта

По данным Eli Lilly, на максимальной дозе ретатрутида одновременно изменялись и другие показатели сердечно-сосудистого риска.

Среднее снижение составило:

• триглицеридов — 39,5%;
• холестерина, не входящего в состав HDL, — 19,6%;
• систолического артериального давления — 10,8 мм рт. ст.;
• окружности талии — 16,9 см;
• высокочувствительного С-реактивного белка — 58,3%.

Эти показатели важны, потому что ожирение и диабет 2 типа редко существуют изолированно. Они часто сопровождаются гипертензией, нарушениями липидного обмена, воспалительными изменениями, сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями.

Однако здесь требуется осторожность.

Улучшение факторов риска ещё не означает доказанного предотвращения инфаркта, инсульта, сердечной недостаточности или прогрессирования хронической болезни почек. Для такого вывода необходимы специальные исследования клинических исходов с достаточным количеством событий и продолжительным наблюдением.

Eli Lilly уже проводит крупное исследование TRIUMPH-Outcomes, предназначенное именно для оценки сердечно-сосудистых и почечных исходов при терапии ретатрутидом.

Высокая эффективность не устраняет проблему переносимости

Главные нежелательные явления в TRIUMPH-2 были преимущественно желудочно-кишечными — картина, хорошо знакомая по другим препаратам, воздействующим на систему GLP-1.

При дозе 12 мг отмечались:

• диарея — у 33,6% участников против 13,2% при плацебо;
• тошнота — у 28,0% против 8,0%;
• запор — у 16,8% против 9,4%;
• снижение аппетита — у 17,1% против 4,5%;
• рвота — у 15,7% против 4,2%.

Большинство таких реакций компания характеризует как лёгкие или умеренные, и многие из них исчезали по мере продолжения лечения.

Но переносимость нельзя оценивать только по степени тяжести отдельных симптомов.

Из-за нежелательных явлений лечение прекратили 3,8% участников на дозе 4 мг, 11,6% на 9 мг и 7,7% на 12 мг против 4,9% в группе плацебо.

Необычно, что показатель прекращения лечения оказался выше на 9 мг, чем на 12 мг. Это напоминает, что переносимость не всегда изменяется линейно вместе с дозой, а результаты отдельных групп могут зависеть от состава участников и случайных различий.

Кроме того, для ретатрутида в исследованиях наблюдались нарушения чувствительности — дизестезия. В TRIUMPH-2 их частота увеличивалась от 4,5% на 4 мг до 7,3% на 12 мг против 0,7% при плацебо. Значение этого сигнала для будущей клинической практики потребует дальнейшего наблюдения.

Почему нельзя напрямую объявить ретатрутид сильнее всех существующих препаратов

На фоне результата в 20,8% возникает естественное желание поставить рядом цифры для семаглутида, тирзепатида или других экспериментальных препаратов и выбрать наиболее эффективный.

Такое сравнение может вводить в заблуждение.

Процент снижения массы тела зависит от того, кто включён в исследование, есть ли у участников диабет, какова исходная масса тела, сколько длится лечение, как повышается доза, что считается прекращением терапии и каким статистическим методом обрабатываются пропущенные данные.

В TRIUMPH-2 приведён так называемый показатель эффективности лечения при предположении, что рандомизированные участники продолжают назначенную терапию в течение 80 недель без запрещённых вмешательств по контролю массы тела.

Это корректный заранее определённый статистический подход, но он не тождествен вопросу: «Сколько в среднем потеряет вес любой пациент, которому препарат назначат в повседневной практике?»

Для непосредственного сравнения препаратов значительно убедительнее исследования, в которых две терапии случайным образом сравниваются внутри одной популяции по единому протоколу.

Eli Lilly уже проводит TRIUMPH-5 — прямое исследование ретатрутида против тирзепатида у людей с ожирением. Именно оно позволит гораздо точнее понять, даёт ли добавление воздействия на рецептор глюкагона клинически значимое преимущество по сравнению с двойным агонистом GIP/GLP-1.

От лечения «сахара» рынок движется к управлению кардиометаболическим заболеванием

Самая важная тенденция здесь выходит далеко за рамки одной молекулы.

Препараты семейства GLP-1 первоначально развивались прежде всего как средства для контроля глюкозы при диабете. Затем снижение массы тела стало самостоятельной терапевтической целью. Теперь разработка движется ещё дальше — к попытке одновременно влиять на ожирение, диабет, сердечно-сосудистый риск, заболевания печени, апноэ сна, остеоартрит и другие состояния, связанные с метаболической дисфункцией.

Ретатрутид хорошо показывает эту смену логики.

Eli Lilly изучает препарат не только при ожирении и диабете, но и при обструктивном апноэ сна, боли при остеоартрите коленного сустава, хронической боли в пояснице, метаболически обусловленной жировой болезни печени, а также в исследовании сердечно-сосудистых и почечных исходов.

Фармацевтическая конкуренция поэтому постепенно смещается от вопроса «кто обеспечивает больший процент снижения веса» к более сложному: какая терапия способна изменить долгосрочный ход комплекса заболеваний, связанных с ожирением.

Для пациентов главным вопросом становится не максимум потери веса, а баланс на годы

Если ретатрутид будет одобрен, результат TRIUMPH-2 может расширить возможности лечения людей, у которых одновременно присутствуют диабет 2 типа и выраженное ожирение.

Для врача потенциальная ценность заключается в возможности одной терапией воздействовать сразу на несколько взаимосвязанных метаболических проблем.

Но реальная клиническая ценность будет зависеть не только от максимального снижения массы тела.

Понадобятся ответы как минимум на несколько вопросов:

• насколько хорошо препарат переносится при многолетнем применении;
• какая доза обеспечивает лучший баланс эффективности и нежелательных явлений;
• насколько устойчив результат при продолжении терапии;
• что происходит после прекращения препарата;
• насколько сохраняются мышечная масса и функциональные возможности;
• уменьшает ли лечение частоту сердечно-сосудистых и почечных осложнений;
• как ретатрутид выглядит в прямом сравнении с тирзепатидом и будущими конкурентами;
• насколько доступной окажется такая терапия для систем здравоохранения и пациентов.

Eli Lilly сообщила о намерении подать заявку в FDA в первом квартале 2027 года. До решения регуляторов ретатрутид остаётся экспериментальным препаратом и не предназначен для коммерческого применения.