FDA сохраняет ограничения на испытания эвенамида после четырёх смертей

Четыре смерти и риск аритмии: почему FDA сохраняет ограничения на испытания эвенамида при шизофрении

FDA обнаружило потенциальный сигнал безопасности в программе Newron

8 октября 2026 года итальянская биофармацевтическая компания Newron Pharmaceuticals сообщила о получении письменных замечаний FDA относительно клинического исследования ENIGMA-TRS 2.

Американский регулятор подтвердил сохранение ограничений на проведение исследования в центрах США. Основанием стали опасения относительно сердечно-сосудистой безопасности эвенамида — экспериментального вещества, которое разрабатывается для пациентов с шизофренией, недостаточно отвечающих на существующие методы лечения.

Главный предмет разногласий — пять смертельных случаев, зарегистрированных в клинической программе препарата.

По информации Newron, FDA обратило внимание на следующие данные:

• Четыре смерти произошли среди пациентов, получавших эвенамид.
• Одна смерть зарегистрирована среди участников, получавших плацебо.
• Три из четырех смертей в группе эвенамида исследователи сочли не связанными с препаратом.
• Для одного случая была указана возможная связь с лечением, поскольку проведенные вскрытия не позволили установить определенную причину смерти.

FDA рассматривает эти события как потенциальный сигнал безопасности. Регулятор не утверждает, что эвенамид вызвал смерти, но считает, что имеющиеся сведения не позволяют надежно исключить опасные нарушения сердечного ритма.

Это принципиальное различие. В фармаконадзоре сигнал безопасности означает наличие информации о возможном риске, который требует дополнительной проверки. Он не равнозначен установленной причинно-следственной связи.

Ограничения появились раньше нынешнего сообщения. Еще 29 апреля 2026 года Newron объявила, что FDA приостановило набор новых участников в американских центрах ENIGMA-TRS 2 после сообщения о внезапной смерти пациента. При этом компания указывала, что событие не было связано с исследуемым лечением.

Нынешнее решение подтверждает: представленных данных пока недостаточно, чтобы снять обеспокоенность американского регулятора.

После публикации новости акции Newron, обращающиеся на швейцарской бирже, снизились примерно на 5,7% в ходе дневных торгов.

Эвенамид предлагает другой подход к лечению устойчивой шизофрении

Чтобы понять значение происходящего, необходимо разобраться, почему эвенамид вообще привлек внимание исследователей.

Большинство применяемых антипсихотических препаратов воздействуют на дофаминовые рецепторы головного мозга. Дофамин участвует в передаче сигналов между нервными клетками, а нарушения дофаминовой передачи связаны с развитием психотических симптомов, включая бред и галлюцинации.

Однако такой подход помогает не всем.

У части пациентов сохраняются выраженные симптомы даже после нескольких правильно проведенных курсов антипсихотической терапии. Такое состояние называют терапевтически резистентной шизофренией.

Обычно о резистентности говорят, когда пациент не получил достаточного улучшения после применения как минимум двух адекватных курсов антипсихотиков с подтвержденными дозировками и продолжительностью лечения.

Одним из основных вариантов терапии в этой ситуации остается клозапин. Но его применение требует специального контроля безопасности, а часть пациентов не получает достаточного улучшения даже на фоне этого лечения.

Эвенамид разрабатывается как дополнительный препарат, который можно использовать вместе с существующими антипсихотиками.

Его механизм отличается от традиционной дофаминовой блокады.

Эвенамид воздействует на потенциалзависимые натриевые каналы нервных клеток. Эти белковые структуры участвуют в возникновении и распространении электрических импульсов.

Блокирование определенных натриевых каналов может уменьшать чрезмерное высвобождение глутамата — одного из главных возбуждающих нейромедиаторов головного мозга.

Глутамат необходим для нормальной работы нейронных сетей, обучения и памяти. Однако нарушения глутаматной передачи рассматриваются как один из возможных механизмов развития шизофрении.

Таким образом, Newron пытается воздействовать на заболевание через систему, отличающуюся от основной мишени большинства современных антипсихотиков.

Теоретически это может позволить улучшать результаты лечения у пациентов, которые недостаточно отвечают на традиционную терапию.

Но биологическая обоснованность механизма еще не означает доказанной клинической эффективности. Именно для ее подтверждения компания проводит исследования третьей фазы.

Натриевые каналы связывают потенциальную пользу препарата с сердечными рисками

Особенность эвенамида одновременно объясняет интерес к препарату и обеспокоенность FDA.

Натриевые каналы присутствуют не только в нервной системе. Они играют важную роль и в электрической активности сердечной мышцы.

Работа сердца зависит от последовательного возникновения и распространения электрических импульсов. Они обеспечивают согласованное сокращение предсердий и желудочков.

Если передача импульсов нарушается, могут возникать аритмии — изменения нормального сердечного ритма.

Некоторые вещества, блокирующие натриевые каналы, способны влиять на электрическую проводимость сердца. В определенных условиях это может создавать риск опасных желудочковых аритмий.

Однако препараты, воздействующие на натриевые каналы, существенно различаются по избирательности, дозозависимым эффектам и влиянию на сердце. Поэтому риски отдельных представителей этого класса нельзя автоматически переносить на эвенамид.

FDA обращает внимание именно на необходимость исключить такую возможность.

Дополнительный вопрос связан с интервалом QTc на электрокардиограмме.

Этот показатель отражает продолжительность электрических процессов в желудочках сердца с поправкой на частоту сердечных сокращений.

Для многих лекарственных препаратов хорошо изучен риск удлинения QTc, поскольку выраженное увеличение этого интервала может способствовать развитию определенных опасных аритмий.

В случае эвенамида компания сообщает о небольшом укорочении QTc.

Клиническое значение такого изменения менее определенно. Для лекарственно обусловленного укорочения QTc не существует столь же общепринятых порогов риска и алгоритмов вмешательства, как для его удлинения.

Кроме того, обычная электрокардиограмма не всегда позволяет обнаружить скрытые нарушения работы сердечных натриевых каналов у человека, не имеющего симптомов.

Именно поэтому отсутствие выраженных изменений на стандартной ЭКГ само по себе не исключает всех потенциальных рисков.

Почему четыре смерти не позволяют однозначно оценить опасность эвенамида

Newron не согласна с тем, что имеющиеся данные свидетельствуют о существенном сердечно-сосудистом риске.

Компания приводит результаты собственной оценки смертности.

Согласно ее сообщению:

• Доля умерших среди получавших эвенамид составила 0,56%.
• В группе плацебо этот показатель составил 0,27%.
• С учетом продолжительности наблюдения смертность составила 1,31 случая на 100 пациенто-лет для эвенамида.
• Соответствующий показатель для плацебо составил 1,81 случая на 100 пациенто-лет.

Пациенто-годы — показатель, который учитывает не только количество участников, но и продолжительность их наблюдения. Например, наблюдение 100 пациентов в течение одного года соответствует 100 пациенто-годам.

На первый взгляд возникает противоречие: доля смертей среди получавших препарат выше, но показатель с учетом времени наблюдения оказывается ниже.

Это возможно, если группы существенно различаются по общей продолжительности наблюдения.

Однако ни одно из этих сравнений само по себе не позволяет установить безопасность препарата.

Во-первых, речь идет об очень небольшом абсолютном количестве событий. При четырех смертях против одной статистическая неопределенность чрезвычайно велика.

Во-вторых, объединение данных разных исследований может создавать дополнительные сложности. Участники могут различаться по возрасту, сопутствующим заболеваниям, продолжительности терапии и исходному сердечно-сосудистому риску.

В-третьих, общая смертность и смертность от конкретного механизма — не одно и то же.

Даже если суммарная смертность с учетом времени наблюдения не увеличивается, это не исключает редкого лекарственно обусловленного нарушения сердечного ритма.

Наконец, заключение исследователя об отсутствии связи между смертью и препаратом не всегда позволяет окончательно исключить такую связь.

Особенно если причина смерти осталась неизвестной.

Именно поэтому FDA рассматривает не только численное соотношение событий, но и биологическую правдоподобность возможного механизма.

Более 10 тысяч электрокардиограмм пока не убедили FDA

Newron подчеркивает, что накопила значительный массив данных о сердечной безопасности эвенамида.

По сообщению компании, программа включает более 10 тысяч электрокардиограмм примерно у 700 участников, получавших препарат.

В частности, анализировались результаты специализированного исследования влияния вещества на интервал QT, а также тысячи ЭКГ пациентов с шизофренией.

Компания утверждает, что не обнаружила устойчивой закономерности сердечных нарушений или аритмий, которую можно было бы связать с эвенамидом.

К оценке данных привлекались независимые специалисты по электрофизиологии сердца.

Тем не менее большой объем электрокардиографических измерений не равнозначен наблюдению за столь же большим количеством независимых пациентов.

У одного человека могут регистрироваться десятки ЭКГ. Это позволяет подробно оценивать изменения электрической активности сердца во времени, но не заменяет достаточного количества участников для выявления редких осложнений.

Если потенциальное серьезное нежелательное явление встречается очень редко, исследование с несколькими сотнями пациентов может не обладать достаточной статистической мощностью для надежной оценки его частоты.

Таким образом, позиции компании и регулятора не обязательно противоречат друг другу в отношении наблюдаемых фактов.

Newron указывает на отсутствие убедительных признаков сердечной токсичности в собранных данных.

FDA считает, что эти данные пока не исключают потенциально тяжелого риска.

ENIGMA-TRS продолжает работу за пределами США

Несмотря на ограничения FDA, международная программа разработки эвенамида не остановлена.

Newron продолжает два исследования третьей фазы — ENIGMA-TRS 1 и ENIGMA-TRS 2.

В ENIGMA-TRS 1 компания рассчитывает завершить набор участников к середине октября 2026 года.

Основные результаты 12-недельного периода лечения ожидаются в первом квартале 2027 года.

Эффективность оценивается по изменению показателей шкалы PANSS — стандартизированного инструмента для измерения выраженности симптомов шизофрении.

Шкала учитывает положительные симптомы, например галлюцинации и бред, отрицательные симптомы, включая снижение мотивации и эмоциональной выразительности, а также общие психопатологические проявления.

ENIGMA-TRS 2 предусматривает участие не менее 400 пациентов.

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 12 недель. Участники распределяются между группами случайным образом, а ни пациенты, ни исследователи не знают, кто получает экспериментальное вещество.

Эвенамид изучается в дозировке 15 мг дважды в сутки в дополнение к существующей антипсихотической терапии.

В американских центрах исследование остается ограниченным решением FDA. По данным Newron, пациенты в США проходили скрининг, но ни один из них не получил эвенамид в рамках ENIGMA-TRS 2.

За пределами США набор участников продолжается. Компания также расширяет сеть исследовательских центров.

Это означает, что американское регуляторное решение не привело к автоматическому прекращению международной программы.

Однако дальнейшая судьба препарата будет зависеть от способности Newron одновременно подтвердить клиническую эффективность и устранить вопросы к безопасности.

Для пациентов с устойчивой шизофренией цена неопределенности особенно высока

Ситуация с эвенамидом отражает одну из наиболее сложных проблем разработки психиатрических препаратов.

Терапевтически резистентная шизофрения связана с тяжелым бременем заболевания, повторными госпитализациями, нарушением социальной адаптации и повышенным риском преждевременной смерти.

Профессор Петер Фалькай, руководитель кафедры психиатрии и психотерапии Мюнхенского университета Людвига Максимилиана, обращает внимание на значительное сокращение продолжительности жизни пациентов с шизофренией, особенно при устойчивости к лечению.

В таких условиях появление дополнительного эффективного механизма терапии действительно могло бы иметь существенное значение.

Однако тяжелое течение заболевания не отменяет требований к безопасности.

Более того, многие пациенты с шизофренией уже получают препараты, способные влиять на сердечный ритм, массу тела, обмен веществ и другие физиологические показатели.

Поэтому оценка нового средства должна учитывать не только его самостоятельное действие, но и возможное взаимодействие с существующей терапией.

Для врачей потенциальное преимущество эвенамида будет зависеть от того, насколько выраженное дополнительное улучшение симптомов он обеспечивает и какой риск сопровождает это улучшение.

Для пациентов принципиально важно, чтобы новый препарат не только снижал тяжесть психотических проявлений, но и не создавал непропорциональной угрозы серьезных осложнений.

Пока эвенамид остается экспериментальным средством. Полученные данные не дают оснований рассматривать его как доступную альтернативу утвержденным методам лечения.

Следующий этап — доказать безопасность, а не только эффективность

Newron намерена подготовить официальный ответ FDA после дополнительного анализа имеющихся данных.

Компания также рассматривает возможность усиления кардиологического обследования и наблюдения участников ENIGMA-TRS 2.

Потенциально это может включать более тщательную оценку факторов сердечно-сосудистого риска и дополнительные меры контроля во время лечения. Однако окончательный набор изменений протокола пока не объявлен.

Для снятия ограничений FDA потребуется убедительно ответить на вопрос, можно ли продолжать исследование при приемлемом уровне риска.

При этом положительные результаты ENIGMA-TRS 1, ожидаемые в 2027 году, сами по себе не устранят проблему безопасности.

Эффективность и безопасность — самостоятельные составляющие оценки нового лекарственного препарата.

Даже убедительное улучшение симптомов шизофрении не заменит необходимости разобраться в потенциальной связи лечения с опасными аритмиями.

Для Newron ситуация создает одновременно научную, регуляторную и коммерческую неопределенность.

Сохранение ограничений в США может осложнить график разработки, увеличить расходы на исследования и повлиять на перспективы регистрации препарата на одном из крупнейших фармацевтических рынков.

В то же время продолжение международной программы позволяет компании накапливать дополнительные данные.

Именно их качество, а не только количество, будет определять дальнейшие решения регуляторов.