Иммунное старение связано с балансом двух типов Т-клеток

Иммунитет стареет по-разному, и дело не только в возрасте

Как увидели различия между миллионами клеток

Учёные объединили данные восьми когорт — групп участников из разных исследований. Получилась карта примерно 12,4 миллиона клеток крови от 2 609 взрослых, преимущественно считавшихся здоровыми. В ней выделили 59 иммунных популяций.

Для этого использовали одноклеточное секвенирование РНК. Метод показывает, какие гены активны в каждой исследованной клетке. Это позволяет различать клеточные состояния, которые при более грубом подсчёте оказались бы в одной категории.

Масштаб был нужен не только для подробности. Сопоставив разные группы людей, исследователи могли отделить повторяющиеся возрастные изменения от особенностей конкретной выборки.

Почему старение иммунитета не сводится к его ослаблению

Одна закономерность оказалась устойчивой: с возрастом уменьшается доля некоторых «наивных» Т-клеток. Так называют клетки, ещё не встретившие свою специфическую мишень. Они обеспечивают возможность формировать новые иммунные ответы.

Эта перестройка связана с угасанием активности тимуса — органа, где созревают Т-клетки. Одновременно меняется соотношение клеток памяти, оставшихся после прежних иммунных ответов. Подобные изменения описывали и раньше; нынешняя работа позволила сопоставить их сразу в нескольких популяциях.

Однако пожилые участники различались между собой. У одних среди определённых Т-клеток памяти было относительно больше клеток с гранзимом K, у других — с гранзимом B. Именно это соотношение помогло увидеть различия, которые календарный возраст объяснял лишь частично.

Что скрывается за обозначениями GZMK и GZMB

Речь идёт о CD8+ Т-клетках эффекторной памяти. Это часть приобретённой иммунной защиты: клетки сохраняют опыт прежних встреч с мишенями и способны быстро включаться в ответ. Гранзимы — белки-ферменты, участвующие в их работе; гранзим B, в частности, помогает запускать гибель клеток-мишеней.

GZMK+ и GZMB+ обозначают две популяции с разными молекулярными профилями. По молекулярным признакам в крови человека первая соответствует скорее промежуточному состоянию созревания клеток памяти, вторая — более позднему, с выраженной способностью повреждать клетки-мишени. Это различие состояния и функций клеток, а не деление на «полезные» и «вредные» клетки.

Авторы рассчитывали отношение численности GZMK+ клеток к GZMB+ клеткам. Более высокое отношение соответствовало более благоприятному профилю здоровья. Снижение отношения, часто за счёт увеличения доли GZMB+ клеток, сопровождало хронические иммунные нарушения.

Так появились два условных направления старения. Между ними существовали промежуточные варианты: исследование описывает спектр иммунных состояний, без жёсткой границы между двумя группами людей.

На клеточный баланс влияет история инфекций

Один из заметных факторов — цитомегаловирус (CMV), способный сохраняться в организме длительное время. У людей с признаками перенесённой инфекции чаще встречалось сниженное отношение GZMK/GZMB, преимущественно из-за увеличения GZMB+ популяции. Подобный сдвиг обнаруживали и у молодых участников.

В части когорт статус CMV определяли лабораторно, в остальных оценивали с помощью модели. Но цитомегаловирус не объяснял все различия. Например, сниженное отношение наблюдали и при системной красной волчанке — заболевании, при котором иммунная система атакует собственные ткани, — в том числе у участников с расчётным отрицательным CMV-статусом.

Здесь меняется понимание самого «иммунного возраста». Состав Т-клеток отражает одновременно возрастную перестройку и воздействие инфекций и заболеваний. Поэтому похожий клеточный профиль может встречаться у людей разного возраста, а у ровесников — заметно различаться.

Как клеточный портрет связали с будущими диагнозами

Чтобы выяснить, имеет ли эта картина прогностическое значение, понадобились данные о последующем здоровье. В UK Biobank такие сведения были, но непосредственно нужные клеточные популяции там не измеряли.

Исследователи построили промежуточную модель. Сначала у 329 участников четырёх когорт сопоставили состав иммунных клеток с белками плазмы. Затем научили модель по сочетанию белковых показателей оценивать предполагаемую долю GZMB+ Т-клеток памяти.

Эту модель применили к данным 48 620 участников UK Biobank и сопоставили результат с медицинскими событиями за последующее наблюдение, которое у части участников достигало почти 18 лет. При анализе новых заболеваний людей с уже имевшимся соответствующим диагнозом исключали.

Это существенная особенность работы: связь с будущими исходами проверяли по косвенной белковой оценке одной клеточной популяции. Прямого измерения отношения GZMK/GZMB у всех этих участников не было.

Насколько различались риски

Более высокая предполагаемая доля GZMB+ клеток была связана с повышенной смертностью во всех трёх возрастных группах: 40–50, 50–60 и 60–70 лет.

Например, среди участников 60–70 лет у верхней четверти по этому показателю относительный показатель риска смерти во время наблюдения был на 43% выше, чем у нижней четверти. Отношение рисков составило 1,43; 95%-й доверительный интервал — 1,31–1,57. Это сравнение групп, которое не позволяет рассчитать продолжительность жизни конкретного человека.

Неблагоприятный профиль также сопровождался более частым появлением диабета 2-го типа, заболеваний печени, почечной недостаточности и ряда других состояний. Однако связь обнаруживалась не со всеми диагнозами: например, для болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона её не выявили.

Модели учитывали возраст и пол. Другие возможные объяснения различий — включая курение, перенесённые инфекции и сопутствующие заболевания — не были полностью исключены.

Маркер неблагополучия ещё не раскрывает его причину

GZMB-профиль сочетался с более высокими показателями воспаления, включая С-реактивный белок и интерлейкин-6 — один из сигнальных белков иммунной системы. Авторы предполагают взаимосвязь: воспалительная среда может способствовать накоплению этих клеток, а клетки — поддерживать воспаление. Направление и причинный механизм такой связи ещё предстоит установить.

Поэтому увеличение числа GZMK+ клеток нельзя автоматически считать омоложением. Более того, одноимённые клетки в тканях мышей и в крови человека могут находиться в разных состояниях и выполнять разные функции. Названия гранзима недостаточно, чтобы определить роль клетки.

Когда это сможет стать анализом для пациента

Команда работает над более доступным исследованием крови для раннего выявления иммунного неблагополучия. Пока речь идёт о разработке: работа не предоставляет готового клинического теста с установленными порогами и доказанной пользой для принятия медицинских решений.

Остаётся проверить, насколько устойчив показатель у одного человека и как меняется со временем. Основная клеточная карта сопоставляет людей разных возрастов, а не прослеживает старение каждого участника. Кроме того, изучали преимущественно клетки крови; переносить результат на иммунитет всех тканей пока нельзя.

Есть и ограничения состава выборок: преобладали участники европейского и азиатского происхождения, а данные о принимаемых лекарствах отсутствовали. Для будущего теста также потребуется выяснить, добавляет ли он полезную информацию к уже доступной оценке здоровья и какие действия врача действительно улучшают исходы.

Авторы также не проверяли, улучшает ли здоровье целенаправленная коррекция этого клеточного соотношения. Поэтому исследование пока не даёт оснований подбирать по нему препараты или добавки.