Учёные включили «режим экономии энергии» клетки — и продлили жизнь трём видам

Прямое включение AMPK увеличило продолжительность жизни дрожжей, червей и мух. До проверки на млекопитающих — и тем более людях — ещё далеко

Каждая клетка постоянно решает одну и ту же задачу: на что потратить имеющуюся энергию.

Когда энергии достаточно, можно строить новые молекулы, синтезировать белки, запасать питательные вещества и поддерживать множество других затратных процессов. Когда топлива становится мало, приоритеты приходится менять.

Одним из главных участников этого переключения служит AMPK — AMP-активируемая протеинкиназа. Это фермент, который реагирует на энергетическое состояние клетки.

Новое исследование, опубликованное в Aging Cell, показало нечто особенно интересное: если AMPK включить непосредственно с помощью фармакологического активатора, продолжительность жизни увеличивается у трёх очень далёких друг от друга модельных организмов.

В отдельных экспериментах прирост превышал 25%.

Но гораздо интереснее самой цифры то, как исследователи попытались доказать, что эффект действительно связан именно с AMPK.

Что такое AMPK и зачем клетке «датчик энергии»

Проще всего представить AMPK как систему контроля энергетического бюджета.

Клеточная энергия в значительной степени переносится молекулами АТФ. Когда энергетические запасы сокращаются, меняется соотношение АТФ и продуктов её расходования. AMPK чувствителен к этому энергетическому состоянию и помогает перестроить метаболизм.

Логика примерно такая: если энергии мало, сейчас не лучшее время для дорогостоящего строительства.

AMPK способствует подавлению ряда энергозатратных процессов и переключает обмен веществ в сторону получения энергии из имеющихся запасов. В частности, меняются процессы, связанные с синтезом белка и липидов, использованием глюкозы и жирных кислот.

Руководитель Redox Metabolism Group в MRC Laboratory of Medical Sciences Хелена Кошеме сравнила AMPK с режимом энергосбережения в смартфоне.

Сравнение удачное, если помнить об одном ограничении: AMPK — не единственная кнопка, управляющая метаболизмом. Это часть большой сети сигналов.

Именно поэтому изучать её влияние на старение оказалось непросто.

Метформин уже затрагивает AMPK — но здесь есть проблема

AMPK давно интересует исследователей старения. Этот путь связан с реакцией организма на физическую нагрузку, энергетический дефицит и другие метаболические воздействия.

С AMPK связывают и действие некоторых лекарств.

Самый известный пример — метформин, десятилетиями применяемый при сахарном диабете 2-го типа. Он способен приводить к активации AMPK, но действует далеко не только через этот механизм.

Именно это создаёт экспериментальную проблему.

Если дать организму метформин и затем обнаружить какой-либо эффект, нельзя автоматически заключить, что его вызвал именно AMPK. Между препаратом и наблюдаемым результатом находится целая сеть биохимических изменений.

Исследователи поэтому выбрали другой путь.

Вместо препарата с множеством метаболических эффектов они использовали соединение 991 — прямой активатор AMPK.

Один переключатель проверили у трёх очень разных организмов

Эксперимент проводили на трёх моделях старения:

• делящихся дрожжах Schizosaccharomyces pombe;
• нематодах Caenorhabditis elegans;
• плодовых мухах Drosophila melanogaster.

Такой набор важен не случайно.

Последний общий предок этих организмов существовал чрезвычайно давно, однако базовые механизмы энергетического обмена в ходе эволюции сохранились.

Исследователи сначала проверили, способен ли 991 непосредственно активировать AMPK у этих организмов. Структура области связывания оказалась достаточно консервативной, а лабораторные эксперименты подтвердили активацию фермента.

Затем началась наиболее интересная часть работы — наблюдение за метаболизмом и продолжительностью жизни.

У мух препарат снижал содержание триглицеридов в организме. При этом исследователи специально проверили возможное простое объяснение: может быть, мухи просто стали меньше есть.

Измерения не обнаружили снижения потребления пищи.

Изменения липидного обмена наблюдали и у нематод.

Но главным результатом стало другое.

Применение 991 увеличивало продолжительность жизни всех трёх модельных организмов.

Самый важный эксперимент — тот, где продления жизни не произошло

Именно здесь находится ключевой момент исследования.

Сам по себе факт, что после введения вещества животные живут дольше, ещё не доказывает механизм. Соединение может воздействовать одновременно на множество биологических процессов.

Поэтому исследователи провели дополнительную проверку.

Они использовали дрожжи и нематод с нарушенной работой гена, необходимого для функционального AMPK.

И эффект исчез.

У нематод без функционального AMPK соединение 991 уже не продлевало жизнь. У мутантных дрожжей продолжительность жизни при воздействии препарата даже сокращалась.

Это существенно усиливает аргументацию работы.

Получается последовательная экспериментальная цепочка:

991 непосредственно активирует AMPK → у нормальных организмов продолжительность жизни увеличивается → если убрать функциональный AMPK, увеличение продолжительности жизни исчезает.

Именно поэтому исследование говорит больше, чем просто «ещё одно вещество продлило жизнь червям».

Оно указывает на конкретную биологическую мишень.

Почему три вида убедительнее одного

Эксперименты по продлению жизни модельных организмов появляются регулярно. Но результаты, полученные у одного вида, далеко не всегда воспроизводятся у другого.

Поэтому совпадение направления эффекта у дрожжей, нематод и мух представляет отдельный интерес.

AMPK — эволюционно древний механизм контроля энергетического состояния. Если воздействие на него связано с увеличением продолжительности жизни сразу у нескольких далёких друг от друга организмов, вероятность того, что речь идёт о совершенно случайной особенности одного вида, становится меньше.

Но здесь легко сделать лишний шаг.

Три вида — ещё не человек.

И даже не млекопитающее.

С мышами произошло не то, что можно подумать из заголовков

Мыши в исследовании тоже присутствовали, но их жизнь исследователи пока не продлевали.

Самцам мышей вводили 991 в составе полимерных наночастиц в течение трёх недель и затем анализировали белковый состав печени.

У животных обнаружили изменения протеома — совокупности белков — которые соответствовали профилю, ассоциированному с процессами долголетия.

Это интересный промежуточный сигнал, но не эксперимент на продолжительность жизни.

Более того, в этой части исследования было всего три обычных мыши на группу. Поэтому результаты следует воспринимать прежде всего как основание для следующего этапа работы.

Авторы прямо указывают, что будущие исследования должны проверить уже два принципиальных вопроса: способен ли прямой активатор AMPK увеличить продолжительность жизни мышей и улучшает ли он healthspan — период жизни, проведённый без выраженного возрастного ухудшения здоровья.

Больше AMPK не обязательно означает лучше

У работы есть ещё одна деталь, особенно важная на фоне популярности биохакинга.

При более высоких дозах 991 продолжительность жизни некоторых модельных организмов не увеличивалась, а сокращалась.

Это хорошо показывает фундаментальную особенность биологии.

Если определённый клеточный путь полезен при одной степени активации, из этого совершенно не следует, что его нужно активировать максимально сильно.

AMPK помогает клетке приспосабливаться к энергетическому дефициту. Но постоянное или чрезмерное подавление энергозатратных процессов тоже может иметь цену.

Поэтому результаты исследования нельзя переводить в бытовую формулу «чем сильнее активировать AMPK, тем дольше жизнь».

Работа показывает практически обратное: дозировка и метаболический контекст имеют значение.

Это не означает, что метформин стал препаратом от старения

Ещё одно возможное неверное прочтение исследования связано с метформином.

Поскольку метформин способен косвенно активировать AMPK, может возникнуть соблазн рассуждать так: AMPK продлевает жизнь модельным организмам → метформин активирует AMPK → значит, метформин продлевает жизнь человека.

Такой вывод из этой работы сделать нельзя.

Метформин действует через несколько механизмов, а биология человека несравнимо сложнее экспериментальных моделей. Новое исследование как раз было задумано отчасти для того, чтобы уйти от этой неоднозначности и проверить AMPK более непосредственно.

Соединение 991 — тоже не «таблетка долголетия» и не препарат для самостоятельного применения.

Это исследовательский инструмент, позволивший задать гораздо более точный биологический вопрос.

Почему результат всё же важен для исследований старения

Главная ценность работы заключается не в обещании увеличить человеческую жизнь на 25%.

Такого результата исследование не показывает.

Его значение в другом: учёным удалось фармакологически воздействовать на один конкретный, эволюционно сохранённый регулятор энергетического обмена и получить сходный эффект на продолжительность жизни у трёх различных организмов.

Это proof-of-principle — доказательство принципиальной возможности.

Следующий серьёзный барьер — млекопитающие.

Авторы предполагают, что для дальнейших исследований на мышах могут использоваться активаторы нового поколения с лучшей биодоступностью, чем у 991. Причём измерять предстоит не только продолжительность жизни, но и состояние здоровья животных по мере старения.

И лишь если результаты окажутся воспроизводимыми у млекопитающих, возникнет основание обсуждать дальнейший путь к человеку.

Сами исследователи подчёркивают: до клинических испытаний препаратов против старения у людей ещё далеко.