Ученые обнаружили, почему воспаление может продолжаться без сигнала иммунного рецептора

Исследование в Nature показало, что воспалительную реакцию поддерживает самостоятельный белковый комплекс внутри клетки. Его разрушение позволило остановить выработку некоторых воспалительных молекул в экспериментах на мышах.

Воспаление — одна из важнейших защитных реакций организма. Когда иммунная система обнаруживает инфекцию или повреждение тканей, она активирует клетки, которые помогают устранить угрозу и восстановить поврежденные структуры.

Однако тот же механизм может причинять вред. Если воспалительная реакция становится чрезмерной или длительной, она способствует повреждению собственных тканей организма.

Именно поэтому исследователи десятилетиями пытаются разобраться, как иммунные клетки запускают воспаление и какие механизмы поддерживают его активность.

Работа, опубликованная 23 сентября 2026 года в журнале Nature, предлагает необычный ответ: некоторые воспалительные сигналы продолжают действовать не вопреки отделению от рецептора, а благодаря этому отделению.

Почему иммунный рецептор не всегда управляет продолжительностью воспаления

На поверхности иммунных клеток находятся специальные белки — рецепторы, способные распознавать признаки инфекции и повреждения тканей.

Среди них особую роль играют Toll-подобные рецепторы, или TLR (Toll-like receptors).

Они относятся к системе врожденного иммунитета — первой линии защиты организма, которая реагирует на потенциальную опасность еще до формирования специализированного иммунного ответа.

Например, рецептор TLR4 распознает бактериальный липополисахарид — компонент наружной мембраны грамотрицательных бактерий.

Когда такой рецептор активируется, внутри клетки запускается последовательность биохимических реакций. Они приводят к включению генов, отвечающих за производство воспалительных молекул.

Один из центральных участников этого процесса — белок NF-κB. Он регулирует активность множества генов, связанных с воспалением и иммунной защитой.

Традиционная схема передачи сигнала предполагает, что рецептор служит отправной точкой для сборки сигнального комплекса.

Отсюда возникает понятная идея: если заблокировать рецептор, можно предотвратить развитие воспалительной реакции.

Но исследования последних лет показали, что ситуация сложнее.

Некоторые воспалительные сигналы сохраняются гораздо дольше, чем непосредственное взаимодействие рецептора с белками, которые он первоначально активировал.

Возник вопрос: что поддерживает передачу сигнала после того, как связь с рецептором прекращается?

Внутри клетки существует самостоятельный центр воспалительного сигнала

Чтобы разобраться в механизме, исследователи из Boston Children’s Hospital и Гарвардской медицинской школы изучили работу макрофагов.

Макрофаги — иммунные клетки, способные поглощать микроорганизмы и клеточные остатки. Кроме того, они активно производят молекулы, управляющие воспалительной реакцией.

В центре внимания оказался белковый комплекс, называемый миддосомой (myddosome).

Это не отдельная клеточная структура, окруженная мембраной, как митохондрия. Миддосома представляет собой крупное организованное скопление сигнальных белков, которые совместно передают воспалительный сигнал.

Ключевой компонент комплекса — белок MyD88.

Он связывает работу Toll-подобных рецепторов с внутриклеточными механизмами, активирующими воспалительные гены.

Исследователи установили, что формирование полноценной миддосомы происходит в несколько этапов.

Сначала активированный рецептор TLR помогает собрать небольшой первоначальный комплекс из сигнальных белков. Его называют протомиддосомой.

Затем этот комплекс должен отделиться от рецептора и переместиться во внутреннее пространство клетки — цитозоль.

Только после этого он способен эффективно увеличиваться, присоединять дополнительные ферменты и превращаться в зрелую миддосому.

Именно зрелая миддосома обеспечивает продолжительную передачу сигнала, необходимую для активации определенных воспалительных генов.

Получается неожиданная последовательность: рецептор запускает процесс, но для дальнейшего усиления воспалительного ответа сигнальный комплекс должен освободиться от связи с ним.

Белок TRAM оказался переключателем воспалительной реакции

Главным открытием исследования стала ранее недостаточно изученная функция белка TRAM.

Ученые использовали генетический скрининг CRISPR — метод, позволяющий последовательно нарушать работу генов и выяснять, какие из них необходимы для определенного клеточного процесса.

Таким способом исследователи искали белки, участвующие в формировании миддосом и активации воспалительных сигналов.

Среди обнаруженных регуляторов выделился TRAM — белок, который ранее был известен преимущественно своей ролью в другой ветви передачи сигналов от Toll-подобных рецепторов.

Оказалось, что TRAM выполняет дополнительную функцию.

Чтобы понять ее, необходимо познакомиться еще с одним белком — TIRAP.

TIRAP помогает собрать первоначальный сигнальный комплекс у клеточной мембраны. Но одновременно его взаимодействие с MyD88 ограничивает дальнейшее увеличение комплекса.

Здесь и появляется TRAM.

Он способствует вытеснению TIRAP из взаимодействия с MyD88, позволяя первоначальному комплексу отделиться от рецептора и продолжить самостоятельную сборку.

Таким образом, TIRAP помогает начать процесс, а TRAM обеспечивает переход к следующему этапу.

Эксперименты показали, что важна не только активность этих белков, но и их соотношение.

При избытке TIRAP относительно TRAM сигнальные комплексы задерживались у мембраны, а продукция воспалительной молекулы IL-6 снижалась.

Когда исследователи одновременно увеличивали количество TRAM, нормальная выработка IL-6 восстанавливалась.

Это позволило установить, что соотношение двух регуляторных белков влияет на продолжительность и характер воспалительного ответа.

Что происходит, если сигнальный комплекс не может отделиться от рецептора

Для проверки механизма ученые создали макрофаги, лишенные белка TRAM.

Затем клетки подвергали воздействию бактериальных компонентов, активирующих рецепторы TLR2 и TLR4.

Первоначальная реакция иммунных клеток сохранялась.

Белки собирались около рецепторов, запускались ранние внутриклеточные сигналы, происходила первичная активация NF-κB.

Но дальнейшее развитие реакции нарушалось.

Без TRAM первоначальные комплексы MyD88 оставались связанными с рецепторами и TIRAP. Они не могли нормально превратиться в устойчивые миддосомы внутри клетки.

В результате воспалительная сигнализация прекращалась раньше обычного.

Особенно заметно это отражалось на генах, которым для активации требуется продолжительный сигнал.

Например, клетки производили значительно меньше интерлейкина-6 (IL-6) — сигнальной молекулы, участвующей в регуляции воспаления и иммунного ответа.

При этом влияние на разные воспалительные молекулы оказалось неодинаковым.

Выработка фактора некроза опухоли TNF, который может активироваться на ранних этапах иммунного ответа, в некоторых экспериментальных условиях сохранялась значительно лучше.

Это различие принципиально.

Иными словами, иммунная клетка реагирует не просто на наличие сигнала. Для некоторых генов имеет значение, как долго он сохраняется.

Ученые смогли остановить уже запущенную воспалительную сигнализацию

Следующим этапом стала проверка возможности фармакологического вмешательства.

Исследователи использовали экспериментальные соединения MPP и TSI-13-57, способные препятствовать сборке белка MyD88 в крупные сигнальные структуры.

Особый интерес представляла возможность воздействия на миддосомы после их формирования.

Это принципиально отличается от блокирования рецептора до начала воспалительной реакции.

В клеточных экспериментах добавление MPP после активации рецепторов приводило к распаду уже сформированных миддосом.

Время, за которое количество таких комплексов уменьшалось примерно наполовину, составляло около 30 минут.

Одновременно ослабевала активность внутриклеточных сигнальных путей, включая NF-κB, и снижалась продукция воспалительных молекул.

Затем исследователи проверили действие соединения TSI-13-57 на мышах.

Животным вводили бактериальные компоненты, вызывающие системную активацию врожденного иммунитета.

Через 30 минут после воспалительного стимула мыши получали экспериментальное соединение.

Препарат нарушал структуру миддосом и подавлял продолжительную продукцию отдельных воспалительных молекул.

Через 4,5 часа после введения бактериальных компонентов содержание IL-6 и IL-12p40 в крови животных было резко снижено по сравнению с контрольной группой.

При этом некоторые другие иммунные сигнальные пути сохраняли активность.

В частности, исследователи не обнаружили подавления ряда генов интерферонового ответа, активируемых через альтернативный сигнальный механизм.

Это указывает на возможность воздействия на определенную ветвь воспалительной сигнализации без полного выключения всех изученных иммунных реакций.

Однако избирательность в лабораторном эксперименте еще не означает, что будущий препарат будет безопасным при длительном применении у человека.

Почему открытие может изменить разработку противовоспалительных препаратов

Современная терапия воспалительных и аутоиммунных заболеваний использует различные способы подавления избыточной иммунной активности.

Например, некоторые биологические препараты нейтрализуют уже произведенные воспалительные молекулы, включая TNF или IL-6, либо блокируют их рецепторы.

Другие лекарства вмешиваются во внутриклеточные сигнальные пути.

Новое исследование предлагает еще одну потенциальную стратегию: воздействовать непосредственно на белковую структуру, которая поддерживает воспалительный сигнал после его запуска.

Такой подход теоретически позволяет прерывать определенные воспалительные программы на этапе их внутриклеточного формирования и поддержания.

Особенно интересно то, что зрелые миддосомы остаются активными в течение многих часов после кратковременного взаимодействия первоначального комплекса с рецептором.

Авторы показали, что связи MyD88 с рецептором TLR4 становятся практически незаметными менее чем через час, тогда как взаимодействия с ключевыми сигнальными белками могут сохраняться более 12 часов.

Получается, что сравнительно кратковременное распознавание опасности способно запускать гораздо более продолжительную внутриклеточную программу.

Для фармакологии это означает появление дополнительной точки приложения лекарств — не только в начале передачи сигнала, но и на этапе его поддержания.

Потенциально такая стратегия может представлять интерес при заболеваниях, сопровождающихся патологической активацией врожденного иммунитета.

Однако исследование не доказывает, что разрушение миддосом будет эффективным способом лечения конкретного аутоиммунного заболевания.

Почему до новых лекарств еще далеко

Несмотря на убедительные молекулярные результаты, работа остается доклинической.

Основные эксперименты проводились на мышиных макрофагах, а фармакологические эффекты дополнительно проверялись на лабораторных мышах.

Исследователи не изучали эффективность соединений у пациентов с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой или другими аутоиммунными заболеваниями.

Не проводились и клинические испытания безопасности длительного подавления миддосом.

Это существенные ограничения.

Миддосомы участвуют не только в патологическом воспалении, но и в нормальной защите организма от инфекций.

Поэтому вмешательство в их работу потенциально способно ослаблять необходимые иммунные реакции.

Кроме того, использованная модель у мышей представляла собой острый ответ на введенные бактериальные компоненты, а не хроническое аутоиммунное заболевание.

Возможность подавить определенные воспалительные молекулы в такой модели не равнозначна доказательству лечебного эффекта при хроническом воспалении.

Остается выяснить, можно ли избирательно нарушать патологически продолжительную сигнализацию, сохраняя достаточную иммунную защиту.

Следующими этапами должны стать исследования действия таких соединений в различных моделях воспалительных заболеваний, оценка их токсичности и разработка молекул с подходящими фармакологическими свойствами.

Только после этого можно будет обсуждать перспективы испытаний у человека.

Главное открытие касается не только воспаления

Исследование имеет значение и для фундаментальной клеточной биологии.

Обычно передача сигнала представляется как последовательность событий, начинающаяся с взаимодействия молекулы с рецептором.

Пока рецептор активен, сигнал передается дальше. Когда взаимодействие прекращается, активность системы должна постепенно затухать.

Работа исследователей из Бостона показывает, что для некоторых сигнальных систем такая модель неполна.

Рецептор способен выступать не постоянным центром управления, а местом первоначальной сборки самостоятельной сигнальной структуры.

После отделения эта структура продолжает работу и поддерживает клеточную реакцию значительно дольше первоначального стимула.

Более того, в изученном механизме отделение необходимо для полноценного усиления сигнала.

Это меняет представление о том, как клетки могут преобразовывать кратковременное обнаружение опасности в длительную программу ответа.

Возможно, подобные механизмы существуют и в других клеточных сигнальных системах. Однако для подтверждения этого потребуются самостоятельные исследования.