Избыток РНК может лишать клетки энергии — учёные обнаружили новый механизм

Молекулы, необходимые для производства белков, при избыточном накоплении способны нарушать работу митохондрий даже без участия иммунной системы

Почему клетка должна не только производить РНК, но и уничтожать её

Каждую секунду в наших клетках происходят тысячи химических реакций. Для их выполнения необходимы белки, а информация об их производстве передаётся при помощи рибонуклеиновой кислоты — РНК.

Особенно важна матричная РНК (мРНК). Она представляет собой временную инструкцию, по которой клеточные структуры, называемые рибосомами, собирают белковые молекулы.

Но такие инструкции не должны существовать бесконечно.

Когда белок больше не требуется, соответствующая мРНК постепенно разрушается. Это позволяет клетке регулировать производство белков, избавляться от ненужных молекул и быстро перестраивать свою работу.

Долгое время считалось, что основные задачи разрушения РНК связаны именно с регуляцией синтеза белков, удалением дефектных молекул и контролем иммунных реакций.

Исследование, опубликованное 26 мая 2026 года в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), показало ещё одну возможную функцию этого процесса.

Как вирус помог обнаружить неожиданную проблему

Исследовательская группа под руководством Чжилуна Яна (Zhilong Yang) изучала вирус осповакцины (vaccinia virus), относящийся к семейству поксвирусов.

К этому же семейству принадлежат возбудители натуральной оспы и оспы обезьян (mpox).

Особенность вируса осповакцины заключается в том, что он активно вмешивается в обмен РНК заражённой клетки.

Во время инфекции образуется большое количество вирусной РНК. Одновременно вирус использует специальные ферменты D9 и D10, которые помогают запускать разрушение молекул РНК. Затем в процесс включается клеточный фермент XRN1.

На первый взгляд это выглядит парадоксально. Вирусу необходима РНК для производства собственных белков, но он одновременно способствует её уничтожению.

Одна из причин может заключаться в необходимости поддерживать баланс: вирусу нужна работающая клетка, способная обеспечивать его размножение.

Исследователи проверили, что происходит, когда нормальное разрушение РНК нарушается.

Они использовали клетки, заражённые модифицированным вирусом, у которого отсутствовали ферменты D9 и D10. В другой серии экспериментов нарушали работу клеточного фермента XRN1.

Результат оказался неожиданным.

В условиях нарушенной деградации РНК клетки значительно хуже осуществляли митохондриальное дыхание — процесс, обеспечивающий производство основной части клеточной энергии.

Одновременно изменялась структура митохондрий, снижался их мембранный потенциал и нарушалась организация митохондриальной сети.

Возник следующий вопрос: что именно повреждает энергетическую систему клетки?

Оказалось, что проблема не только в вирусной РНК

Первоначально учёные предполагали, что причиной митохондриальных нарушений становится накопление двухцепочечной РНК.

В отличие от обычной матричной РНК, которая преимущественно имеет одну цепь, двухцепочечная РНК часто возникает при вирусных инфекциях и способна запускать защитные реакции клетки.

Однако дальнейшие эксперименты обнаружили нечто более неожиданное.

Исследователи выделили обычную мРНК из клеток и искусственно ввели её в другие клетки.

Оказалось, что при достаточно высоком поступлении такая РНК тоже снижала митохондриальное дыхание и производство АТФ.

АТФ (аденозинтрифосфат) — универсальная молекула, которая обеспечивает энергией множество клеточных процессов: от сокращения мышц до передачи нервных импульсов.

Причём выраженность нарушения зависела от количества введённой РНК. Чем больше её поступало в клетки в экспериментальных условиях, тем сильнее подавлялась митохондриальная функция.

Исследователи проверили и синтетическую мРНК, включая варианты с химически модифицированными нуклеозидами. Такие модификации применяются в современных РНК-технологиях.

Эффект наблюдался и с модифицированной мРНК, хотя для некоторых её вариантов был слабее, чем для немодифицированной.

Главное открытие заключалось в том, что митохондриям могла мешать не только вирусная двухцепочечная РНК, но и обычная матричная РНК, необходимая клеткам для нормальной жизнедеятельности.

Митохондрии теряли энергию даже без иммунного ответа

Следующим этапом стало выяснение механизма повреждения.

При вирусной инфекции РНК способна активировать систему врождённого иммунитета. В частности, она может запускать выработку интерферонов — сигнальных белков, предупреждающих клетки об инфекции.

Такая реакция сама по себе изменяет клеточный обмен веществ.

Поэтому было логично предположить, что именно иммунная активация нарушает работу митохондрий.

Но результаты экспериментов не подтвердили эту гипотезу.

Учёные установили, что снижение митохондриального дыхания сохранялось даже при выключении некоторых ключевых механизмов распознавания РНК, включая пути, связанные с белками PKR и RNase L.

Затем они провели особенно показательный опыт.

Митохондрии выделили из клеток и поместили в экспериментальную систему, где отсутствовали другие клеточные структуры и обычные механизмы иммунного ответа.

После добавления РНК митохондриальное дыхание снова ухудшалось.

Это означало, что РНК способна непосредственно взаимодействовать с митохондриями и нарушать их работу, а не только действовать через иммунную систему.

Дополнительные исследования с флуоресцентно меченной РНК подтвердили её физический контакт с митохондриями.

У митохондрий, контактировавших с РНК, мембранный потенциал был ниже, чем у соседних митохондрий без таких контактов.

Как РНК может нарушать производство клеточной энергии

Чтобы понять значение открытия, необходимо разобраться, как митохондрии производят АТФ.

Внутри митохондрий работают белковые комплексы, передающие электроны и использующие освобождающуюся энергию для перемещения протонов через внутреннюю мембрану.

Протоны — положительно заряженные частицы.

В результате по разные стороны мембраны создаётся электрохимический градиент, включающий разность электрических потенциалов и концентраций протонов.

Это своеобразный запас энергии.

Когда протоны возвращаются через специальный фермент АТФ-синтазу, их движение используется для образования АТФ.

Принцип напоминает гидроэлектростанцию: сначала создаётся перепад, затем движение через специальный механизм позволяет получать полезную энергию.

Если электрохимический градиент нарушается, производство АТФ становится менее эффективным.

Именно здесь исследователи предполагают участие избыточной РНК.

Молекулы РНК обладают выраженным отрицательным электрическим зарядом. Авторы допускают, что накопление таких молекул вблизи митохондрий может каким-то образом нарушать поддержание электрохимического градиента.

Эксперименты действительно показали снижение мембранного потенциала при контакте митохондрий с РНК.

Однако важное ограничение состоит в том, что точный молекулярный механизм нарушения градиента пока не установлен.

Неизвестно, изменяет ли РНК непосредственно свойства митохондриальных мембран, взаимодействует ли с определёнными белками или действует через другие физико-химические процессы.

Следовательно, прямое воздействие избытка РНК на митохондриальную функцию подтверждено экспериментально, а объяснение через её отрицательный заряд остаётся рабочей гипотезой.

При чём здесь старение, рак и нейродегенеративные заболевания

Нарушения обмена РНК встречаются не только при вирусных инфекциях.

Изменения её образования, переработки и разрушения наблюдаются при некоторых онкологических и нейродегенеративных заболеваниях, а также в процессах клеточного старения.

В то же время для многих из этих состояний характерны нарушения митохондриальной функции.

До сих пор эти два явления чаще рассматривались как отдельные последствия клеточного стресса или заболевания.

Новая работа предлагает возможную дополнительную связь.

Если клетка теряет способность своевременно уничтожать определённые молекулы РНК, их накопление потенциально может становиться самостоятельным источником митохондриального стресса.

Однако пока нельзя утверждать, что именно этот механизм вызывает энергетические нарушения при раке, болезни Альцгеймера или обычном старении человека.

Авторы исследовали прежде всего лабораторные клеточные системы, в том числе клетки линии A549, происходящей из опухоли лёгкого человека, а также изолированные митохондрии.

Это позволяет выявлять клеточные механизмы, но не показывает, насколько они значимы в сложном организме.

Для подтверждения роли избытка РНК в развитии конкретных заболеваний потребуются исследования на других клеточных моделях, животных и, впоследствии, у людей.

Что открытие означает для мРНК-вакцин и новых лекарств

Особого внимания заслуживает связь результатов с технологиями, использующими синтетическую мРНК.

Такие технологии применяются в вакцинах и исследуются для создания новых лекарственных препаратов, включая некоторые направления противоопухолевой терапии.

В ходе экспериментов учёные обнаружили, что даже химически модифицированная мРНК при определённых лабораторных условиях способна снижать митохондриальное дыхание.

Это важный результат для разработчиков РНК-препаратов.

Но его нельзя автоматически переносить на существующие вакцины.

В экспериментах исследователи специально создавали условия повышенного содержания РНК в клетках или непосредственно добавляли её к выделенным митохондриям.

При вакцинации ситуация принципиально отличается. Значение имеют введённая доза, способ доставки, распределение препарата между тканями, количество РНК, попадающее в отдельные клетки, и скорость её последующего разрушения.

Авторы прямо отмечают, что применяемые количества мРНК слишком малы относительно общего числа клеток организма, чтобы ожидать системного нарушения энергетического обмена по обнаруженному механизму.

В то же время они допускают возможность временного митохондриального стресса в отдельных клетках, получающих высокую локальную концентрацию РНК.

Это предположение ещё требует экспериментальной проверки в условиях, соответствующих реальному применению препаратов.

Исследование не доказывает, что существующие мРНК-вакцины вызывают клинически значимое повреждение митохондрий у вакцинированных людей.

Его значение для фармацевтических разработок заключается в другом: оно указывает на дополнительный клеточный механизм, который стоит учитывать при оценке доз, способов доставки и переносимости будущих РНК-препаратов.

Какие вопросы предстоит решить учёным

Исследование расширило представления о роли РНК, но оставило несколько принципиальных вопросов.

Прежде всего необходимо выяснить, при каких внутриклеточных концентрациях РНК начинает заметно нарушаться работа митохондрий.

Не менее важно установить, возникает ли такое накопление в естественных условиях при различных инфекциях и заболеваниях, когда клеточные системы контроля РНК продолжают работать.

Ещё один вопрос — обратимость повреждений. Пока нельзя считать установленным, полностью ли восстанавливается митохондриальная функция после удаления избытка РНК и от каких условий это зависит.

Наконец, предстоит определить, какие именно молекулярные взаимодействия приводят к снижению мембранного потенциала.

Ответы помогут понять, можно ли воздействовать на процессы разрушения РНК для защиты митохондрий и имеет ли такой подход терапевтический смысл.

При этом результаты не дают оснований связывать повседневную усталость или снижение работоспособности человека с избытком РНК. Для подобных клинических выводов данных пока нет.