Диварасиб Roche увеличил выживаемость при раке лёгкого на фоне стандартной терапии

Диварасиб снизил риск смерти при раке лёгкого на 44%: Roche представила результаты прямого сравнения препаратов

Диварасиб увеличил медиану выживаемости почти на шесть месяцев

25 октября 2026 года Roche сообщила результаты международного исследования Krascendo 1 на конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) в Мадриде. Одновременно научная работа была опубликована в The New England Journal of Medicine.

В исследовании участвовали 338 пациентов с распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, опухоли которых содержали мутацию KRAS G12C. Все участники ранее получали системное противоопухолевое лечение, но ещё не принимали ингибиторы KRAS G12C.

Пациентов случайным образом распределили между двумя группами:

• 167 человек получали диварасиб.
• 171 человек получал один из двух одобренных препаратов: соторасиб или адаґрасиб.

Главный клинический результат — увеличение медианы общей выживаемости с 12,0 до 17,7 месяца. Медиана означает срок, к которому половина участников соответствующей группы умерла, а другая половина оставалась в живых.

Разница составила 5,7 месяца. Для пациентов с распространённым раком лёгкого, уже прошедших предшествующее лечение, такой результат имеет существенное клиническое значение.

Статистическое отношение рисков смерти составило 0,56 при 95-процентном доверительном интервале 0,41-0,78. Именно из этого показателя следует объявленное Roche снижение относительного риска смерти на 44%.

Важно правильно понимать эту цифру. Она не означает, что вероятность смерти каждого пациента уменьшилась ровно на 44%, или что все пациенты проживут почти на шесть месяцев дольше. Отношение рисков характеризует относительную интенсивность наступления события в течение периода наблюдения, а медиана отражает результат всей исследуемой группы.

Статистическая значимость различия была высокой: p = 0,0005. Это снижает вероятность того, что наблюдаемое преимущество объясняется исключительно случайными колебаниями данных.

KRAS G12C: как генетическая мутация поддерживает рост опухоли

Немелкоклеточный рак лёгкого объединяет несколько разновидностей злокачественных опухолей и составляет примерно 85% случаев рака лёгкого.

Современная онкология всё чаще классифицирует такие опухоли не только по их расположению и строению клеток, но и по молекулярным нарушениям, определяющим рост заболевания.

Одним из наиболее известных генов, участвующих в развитии рака, является KRAS.

В нормальных условиях белок KRAS выполняет функцию молекулярного переключателя. Он передаёт клетке сигналы, регулирующие рост, деление и другие процессы. Белок способен переходить между активным и неактивным состояниями.

Мутация KRAS G12C изменяет структуру белка: в определённой позиции аминокислота глицин заменяется цистеином. Такое изменение нарушает нормальную регуляцию сигналов и способствует чрезмерной активности механизмов клеточного размножения.

По оценкам, мутация KRAS G12C обнаруживается примерно у 12-14% пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого. Её распространённость различается между популяциями и зависит от характеристик опухоли.

Долгое время KRAS считался практически недоступной мишенью для лекарств. Особенности структуры белка затрудняли создание молекул, способных достаточно избирательно блокировать его активность.

Положение изменилось с появлением ингибиторов KRAS G12C.

Соторасиб компании Amgen и адаґрасиб, разработанный Mirati Therapeutics, впоследствии приобретённой Bristol Myers Squibb, стали первыми препаратами, направленными непосредственно против этой мутации.

Их появление показало, что воздействие на KRAS возможно. Однако опухоли нередко со временем приобретают устойчивость к терапии, а продолжительность контроля заболевания остаётся ограниченной.

Чем диварасиб отличается от первых ингибиторов KRAS

Диварасиб (divarasib), также известный под исследовательским обозначением GDC-6036, представляет собой пероральный ингибитор KRAS G12C нового поколения.

Препарат избирательно связывается с изменённым белком KRAS и стабилизирует его неактивную форму. В результате нарушается передача сигналов, поддерживающих рост опухолевых клеток.

Связывание имеет ковалентный характер — между молекулой препарата и определённым участком белка формируется прочная химическая связь.

Принцип действия сходен с механизмом соторасиба и адаґрасиба. Отличие заключается в свойствах самой молекулы.

Доклинические исследования показали более высокую активность и избирательность диварасиба по отношению к KRAS G12C. Однако лабораторные преимущества не гарантируют увеличения продолжительности жизни пациентов.

Именно поэтому результаты Krascendo 1 имеют особое значение: они позволяют оценить, превращается ли повышенная биологическая активность новой молекулы в реальное клиническое преимущество.

Полученные данные показывают, что в исследованной популяции такое преимущество действительно наблюдалось.

При этом диварасиб предназначен именно для опухолей с мутацией KRAS G12C. Наличие других вариантов мутации KRAS само по себе не означает, что препарат будет эффективен.

Контроль опухоли улучшился одновременно с общей выживаемостью

Помимо продолжительности жизни, исследование оценивало время до прогрессирования заболевания или смерти.

Этот показатель называется выживаемостью без прогрессирования. Он позволяет определить, насколько долго терапия удерживает опухолевый процесс под контролем.

Медиана выживаемости без прогрессирования составила:

• 9,8 месяца при лечении диварасибом.
• 5,7 месяца при лечении соторасибом или адаґрасибом.

Отношение рисков прогрессирования или смерти составило 0,58. Это соответствует относительному снижению риска на 42%.

Через 12 месяцев после начала лечения отсутствие прогрессирования или смерти отмечалось у 44% пациентов группы диварасиба и у 24% участников контрольной группы.

Дополнительные результаты подтвердили различия в противоопухолевой активности.

Подтверждённая частота объективного ответа — то есть доля пациентов, у которых опухоль существенно уменьшилась по установленным критериям, — достигла 58,4% при использовании диварасиба против 32,3% в контрольной группе.

Медиана продолжительности ответа составила соответственно 11,9 и 6,9 месяца.

Эти показатели важны в совокупности. Уменьшение размеров опухоли само по себе не всегда означает увеличение продолжительности жизни. В данном исследовании более высокая частота ответа сопровождалась увеличением как времени до прогрессирования, так и общей выживаемости.

Побочные эффекты диварасиба: серьёзных осложнений меньше, желудочно-кишечных реакций больше

Повышение противоопухолевой активности не исключает усиления отдельных нежелательных реакций.

В исследовании Krascendo 1 побочные эффекты, связанные с лечением, любой степени тяжести отмечались у 92,8% получавших диварасиб и у 80,1% участников контрольной группы.

Особенно заметными были различия в частоте желудочно-кишечных нарушений:

• Диарея — 66% против 38%.
• Тошнота — 53% против 20%.
• Рвота — 39% против 8%.

Большинство этих реакций имело лёгкую степень тяжести, однако они требуют внимания при длительном лечении.

Одновременно частота связанных с терапией нежелательных явлений 3-4 степени тяжести оказалась ниже при применении диварасиба: 24,6% против 34,5%.

Серьёзные нежелательные реакции, связанные с лечением, наблюдались у 7,8% пациентов против 15,2% в контрольной группе.

Из-за побочных эффектов терапию пришлось прекратить 4,8% участников, принимавших диварасиб, и 11,7% участников, получавших препараты сравнения.

Примечательно, что медиана продолжительности лечения диварасибом составляла 11,3 месяца против 5,0 месяца в контрольной группе.

Таким образом, пациенты принимали новый препарат значительно дольше, но прекращали терапию из-за нежелательных реакций реже.

Тем не менее называть диварасиб однозначно более безопасным пока преждевременно. Его профиль переносимости отличается: одни осложнения встречаются реже, другие — чаще. Для клинического применения существенны не только общие показатели токсичности, но и способность контролировать конкретные нежелательные реакции.

Почему Krascendo 1 даёт более убедительные доказательства, чем ранние исследования

Одним из главных достоинств Krascendo 1 является дизайн прямого сравнительного исследования.

Новый препарат оценивали не относительно плацебо или результатов прежних исследований, а непосредственно в сравнении с уже применяемыми ингибиторами KRAS G12C.

Это позволяет уменьшить неопределённость, возникающую при сопоставлении результатов разных клинических программ.

Исследование проводилось в 151 медицинском центре 26 стран. Распределение участников между группами было случайным, а оценку прогрессирования выполняли специалисты, не знавшие, какое лечение получал пациент.

Однако существуют ограничения.

Во-первых, исследование было открытым: врачи и пациенты знали назначенную терапию. Независимая оценка снимков уменьшает вероятность систематической ошибки при определении прогрессирования, но полностью не устраняет ограничения открытого дизайна.

Во-вторых, контрольная группа состояла преимущественно из пациентов, получавших соторасиб. Из 171 участника 156 принимали соторасиб и только 15 — адаґрасиб.

Следовательно, исследование особенно убедительно подтверждает преимущество диварасиба относительно стратегии лечения, в которой доминировал соторасиб. Отдельно оценить масштаб преимущества перед адаґрасибом значительно сложнее.

В-третьих, в исследование включали пациентов с относительно сохранным общим состоянием. Люди с активными нелеченными метастазами в центральной нервной системе не могли участвовать.

Поэтому результаты нельзя автоматически переносить на пациентов с существенно худшим функциональным состоянием или нелеченными метастазами в головном мозге.

Наконец, медиана наблюдения составляла 14,3 месяца, а данные общей выживаемости представлены по результатам первого промежуточного анализа. Более длительное наблюдение позволит точнее оценить устойчивость полученного преимущества.

Генетическое тестирование становится условием выбора эффективной терапии

Практическое значение результатов Krascendo 1 выходит за пределы сравнения трёх лекарственных молекул.

Ни диварасиб, ни его предшественники не предназначены для всех пациентов с раком лёгкого.

Для назначения такого лечения необходимо подтвердить наличие именно мутации KRAS G12C в опухоли с помощью молекулярно-генетического исследования.

Это делает полноценную молекулярную диагностику важнейшей частью современной онкологической помощи.

Для пациента обнаружение определённой мутации может принципиально изменить доступный набор вариантов лечения. Для врача оно позволяет выбирать терапию на основании биологических особенностей опухоли, а не только её локализации и распространённости.

Если диварасиб получит необходимые разрешения, он сможет стать дополнительным вариантом лечения пациентов, у которых заболевание прогрессировало после предшествующей терапии.

Однако результаты не означают, что пациентам, уже успешно получающим соторасиб или адаґрасиб, следует автоматически менять препарат. Krascendo 1 изучало назначение ингибитора KRAS G12C пациентам, ранее не получавшим лекарства этого класса.

Эффективность перехода с одного ингибитора KRAS G12C на другой после развития устойчивости требует отдельной оценки.

Не решён и вопрос доступности. Даже положительное решение регуляторов не гарантирует одинаковой скорости появления препарата в разных странах. На практическое внедрение будут влиять регистрация, стоимость лечения, решения о возмещении расходов и доступность генетической диагностики.

Roche намерена перенести диварасиб на более ранние этапы лечения

Для фармацевтического рынка результаты Krascendo 1 означают усиление конкуренции внутри класса ингибиторов KRAS G12C.

Первые препараты подтвердили возможность лекарственного воздействия на ранее труднодоступную мишень. Теперь разработчики должны показывать преимущество не только в лабораторной активности или уменьшении размеров опухоли, но и в продолжительности жизни пациентов.

Для Roche диварасиб является частью более широкой программы разработки препаратов, воздействующих на сигнальный путь RAS.

Компания уже исследует возможность применения молекулы за пределами лечения пациентов после предшествующей терапии.

В исследовании III фазы Krascendo 2 изучают сочетание диварасиба с пембролизумабом в первой линии терапии распространённого KRAS G12C-положительного немелкоклеточного рака лёгкого.

Эту схему, не содержащую цитотоксическую химиотерапию, сравнивают со стандартной комбинацией химиотерапии и пембролизумаба.

Другое исследование III фазы, Krascendo 3, посвящено применению диварасиба после хирургического удаления опухоли у пациентов с более ранними стадиями заболевания.

Здесь задача принципиально иная: не продлить контроль уже распространённого рака, а уменьшить риск возвращения заболевания после радикального лечения.

Успех в Krascendo 1 не гарантирует положительных результатов этих исследований. Первая линия лечения и послеоперационная терапия имеют другие клинические цели, а сочетание препаратов может создавать дополнительные риски токсичности.

По состоянию на 25 октября 2026 года диварасиб остаётся экспериментальным препаратом. Roche сообщила о взаимодействии с регуляторными органами, однако сроки регистрации, окончательный перечень показаний и условия применения ещё не определены.