Аспирин и деменция: неожиданный генетический парадокс

У ОДНОЙ ГРУППЫ ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ СЛУЧАЕВ ДЕМЕНЦИИ ОКАЗАЛОСЬ ЗНАЧИТЕЛЬНО МЕНЬШЕ, НО РИСК ОПАСНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ ВЫРОС БОЛЕЕ ЧЕМ ВДВОЕ

Почему учёные решили вернуться к аспирину

Аспирин — одно из самых известных лекарств в мире. Его используют для облегчения боли, снижения температуры и, в определённых клинических ситуациях, предотвращения образования тромбов.

Последнее свойство давно вызывает интерес исследователей старения мозга. Если нарушения кровообращения участвуют в развитии когнитивных расстройств, может ли препарат, влияющий на тромбообразование, снижать вероятность деменции?

Эту гипотезу проверяли в масштабном международном исследовании ASPREE, охватившем 19 114 преимущественно здоровых пожилых людей из Австралии и США.

Участников случайным образом распределили на две группы. Одни ежедневно получали 100 мг аспирина, другие — плацебо, внешне неотличимый препарат без действующего вещества.

Результаты оказались разочаровывающими. За медианный период наблюдения около 4,7 года аспирин не продемонстрировал убедительного снижения риска деменции или замедления когнитивного ухудшения. При этом серьёзные кровотечения возникали чаще.

Казалось, вопрос о профилактике деменции с помощью аспирина практически закрыт.

Но исследователи из австралийского Университета Монаша предположили, что средний результат может скрывать различия между людьми.

Вместо одного гена проверили тысячи генетических комбинаций

В сентябре 2026 года журнал Alzheimer’s & Dementia опубликовал новый анализ данных ASPREE.

Исследователи использовали генетическую информацию 13 541 участника. Их средний возраст составлял 75 лет, а медианная продолжительность наблюдения — 4,6 года.

В центре работы оказались полигенные показатели — численные оценки, рассчитываемые по большому количеству генетических вариантов.

Представим, что на некоторую биологическую характеристику влияют не один или два гена, а сотни или тысячи небольших генетических различий. Каждый вариант может вносить небольшой вклад, а объединение этих вкладов позволяет оценить наследственную предрасположенность человека.

Такие показатели применяют, например, для изучения генетической предрасположенности к заболеваниям или особенностям обмена веществ.

Учёные первоначально рассмотрели 5182 полигенных показателя. После проверки качества данных для статистического анализа осталось 1848.

Задача состояла не просто в том, чтобы найти генетические факторы деменции. Исследователи искали признаки, от которых мог зависеть эффект самого аспирина.

И наиболее интересный результат оказался связан с тромбоцитами.

Самое неожиданное обнаружили у 20% участников

Тромбоциты — небольшие клеточные элементы крови, участвующие в остановке кровотечений и образовании тромбов.

Исследователи обнаружили три тесно связанных полигенных показателя, ассоциированных с количеством тромбоцитов, для которых взаимодействие с аспирином оставалось статистически значимым даже после поправки на многочисленные проверки.

Затем участников разделили на пять равных групп по одному из этих показателей.

В группе с самыми высокими значениями, составлявшей 20% генетически обследованных участников, обнаружилось заметное различие.

Среди 1310 человек, получавших аспирин, деменция развилась у 13.

Среди 1398 человек, получавших плацебо, зарегистрировали 46 случаев.

В процентном выражении:

• Аспирин — 1,0% случаев деменции.
• Плацебо — 3,3% случаев деменции.

После статистической корректировки отношение интенсивностей возникновения деменции (HR) составило 0,28. Это соответствует приблизительно 72-процентному снижению относительной интенсивности развития заболевания в группе аспирина.

Однако речь идёт о результате дополнительного анализа, а не об уже доказанном профилактическом эффекте для определённых пациентов.

В остальных четырёх генетических группах убедительного снижения риска деменции не обнаружили.

Вторая половина результата меняет всю картину

На первый взгляд разница между 1,0% и 3,3% выглядит чрезвычайно обнадёживающей.

Но у тех же участников исследователи оценивали другое последствие приёма аспирина — большие кровотечения.

К ним относили клинически значимые кровотечения, включая геморрагические инсульты и другие серьёзные кровоизлияния.

В группе с высоким полигенным показателем результаты оказались следующими:

• Аспирин — 4,4% больших кровотечений.
• Плацебо — 2,1% больших кровотечений.

Скорректированное отношение интенсивностей кровотечений составило HR 2,13.

Таким образом, применение аспирина сопровождалось более чем двукратным увеличением интенсивности серьёзных кровотечений.

Именно здесь проявляется главный парадокс исследования.

В абсолютных величинах различия практически совпали:

• На каждые 100 участников соответствующей генетической группы наблюдалось примерно на 2,3 случая деменции меньше.
• Одновременно приходилось примерно на 2,3 большого кровотечения больше.

Авторы подсчитали, что обе разницы соответствуют приблизительно одному событию на 44 человека за период наблюдения.

Однако эти события нельзя считать взаимозаменяемыми. Деменция и большое кровотечение отличаются последствиями, тяжестью и влиянием на дальнейшую жизнь.

Кроме того, в этой генетической подгруппе исследователи не обнаружили различий в общей смертности между получавшими аспирин и плацебо.

Поэтому даже если потенциальный защитный эффект подтвердится, вопрос о суммарной пользе препарата останется открытым.

Почему аспирин может быть связан с работой мозга

Для понимания результата необходимо вспомнить, как действует аспирин.

В небольших дозах он необратимо подавляет фермент циклооксигеназу-1 в тромбоцитах. Из-за этого уменьшается образование тромбоксана A2 — вещества, помогающего тромбоцитам активироваться и соединяться друг с другом.

В результате снижается способность крови формировать тромбоцитарные сгустки.

Этот механизм объясняет одновременно два хорошо известных свойства аспирина: способность предотвращать некоторые тромботические осложнения и увеличение риска кровотечений.

Но причём здесь деменция?

Работа мозга зависит от состояния мелких кровеносных сосудов. Нарушения микроциркуляции, сосудистое воспаление и тромботические процессы могут участвовать в повреждении нервной ткани и развитии когнитивных нарушений.

Тромбоциты при этом выполняют более сложную роль, чем простое формирование кровяных сгустков. Они взаимодействуют с иммунными клетками, участвуют в воспалительных реакциях и влияют на состояние сосудистой стенки.

Поэтому генетические особенности, связанные с тромбоцитами, потенциально могут влиять на взаимодействие аспирина с процессами сосудистого старения мозга.

Но это пока только возможное биологическое объяснение.

Исследование не установило, какой конкретно механизм обусловил обнаруженную связь.

Почему обычный анализ крови здесь не поможет

Особенно важно правильно понять, что именно измеряли учёные.

Они не обнаружили, что аспирин предотвращает деменцию у всех людей с повышенным количеством тромбоцитов в крови.

Использованный показатель отражал генетическую предрасположенность к определённому количеству тромбоцитов.

Это принципиально разные характеристики.

Фактическое количество тромбоцитов может меняться под влиянием заболеваний, воспаления, лекарств и других факторов. Полигенный показатель рассчитывается по наследственным генетическим вариантам.

Кроме того, количество тромбоцитов и их способность активироваться и образовывать сгустки — не одно и то же.

В данном анализе не было доступных прямых измерений количества, агрегации и активации тромбоцитов, которые позволили бы проверить предполагаемый механизм.

Поэтому результаты невозможно перевести в простую рекомендацию вроде «если тромбоцитов больше определённого значения, стоит принимать аспирин».

Такого диагностического критерия исследование не выявило.

Генетический сигнал оказался не связан с привычными генами Альцгеймера

Есть ещё одна интересная деталь.

Одним из наиболее известных генетических факторов риска болезни Альцгеймера является вариант APOE ε4.

Авторы специально проверили, влияет ли генотип APOE на связь между приёмом аспирина и развитием деменции.

Убедительного взаимодействия не обнаружили.

Аналогичный результат получили при анализе полигенных показателей, связанных с болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными заболеваниями: после необходимой статистической поправки значимых взаимодействий не осталось.

На этом фоне связь с генетическими характеристиками тромбоцитов выглядит особенно интересной.

Она позволяет предположить, что чувствительность к некоторым профилактическим воздействиям может определяться не только наследственной предрасположенностью к самому заболеванию, но и особенностями биологических систем, на которые действует лекарство.

Впрочем, исследователи учитывали все случаи деменции вместе, не разделяя их на болезнь Альцгеймера, сосудистую деменцию и другие варианты.

Поэтому утверждать, что аспирин предотвращал какой-либо конкретный тип деменции, нельзя.

Почему результат ещё нельзя переносить в клиническую практику

Работа имеет существенные достоинства. Она основана на крупном рандомизированном исследовании, в котором диагнозы деменции и серьёзные кровотечения оценивались по заранее установленным правилам.

Однако генетический анализ проводился уже после завершения первоначального исследования.

Это означает, что учёные искали подгруппы, в которых эффект препарата мог отличаться, анализируя уже собранные результаты.

Когда исследователи проверяют почти две тысячи генетических показателей, существует опасность обнаружить необычайно сильную связь случайно.

Авторы применили строгую статистическую поправку Бонферрони, уменьшающую риск ложноположительных результатов. Но это не устраняет полностью проблему последующего выбора наиболее выраженного эффекта.

Тем более что три наиболее значимых полигенных показателя были тесно связаны между собой. Их результаты нельзя считать тремя независимыми подтверждениями.

Есть и другие ограничения:

• Генетическая выборка почти на 97% состояла из людей европейского происхождения.
• Наблюдение продолжалось сравнительно недолго для заболевания, развивающегося в течение многих лет.
• Число случаев деменции в отдельных генетических группах оставалось небольшим.
• Не было независимой исследовательской выборки, в которой удалось бы воспроизвести обнаруженную связь.

Авторы прямо предупреждают, что величина предполагаемого защитного эффекта может быть завышена.

Для подтверждения потребуется независимое исследование, а в перспективе — клиническое испытание, специально спланированное для людей с соответствующим генетическим профилем.

Стоит ли теперь принимать аспирин для профилактики деменции

На сегодняшний день ответ остаётся отрицательным.

Новый анализ не отменяет основного результата ASPREE: у пожилых людей без установленных сердечно-сосудистых заболеваний регулярный приём аспирина не продемонстрировал общей профилактической пользы в отношении деменции и увеличивал вероятность серьёзных кровотечений.

Представления о профилактическом применении аспирина менялись и в кардиологии.

Например, американская экспертная комиссия USPSTF рекомендует не начинать приём аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у людей в возрасте 60 лет и старше.

При этом необходимо различать первичную и вторичную профилактику.

Первичная профилактика направлена на предотвращение первого заболевания или осложнения. Вторичная применяется, когда человек уже перенёс, например, инфаркт или ишемический инсульт и препарат назначен для снижения риска повторных событий.

В таких случаях аспирин может иметь доказанную пользу. Поэтому самостоятельно отменять ранее назначенный препарат из-за новостей о профилактике деменции также неправильно.

Для пациентов и врачей исследование пока означает не появление нового способа профилактики, а необходимость дальнейшего изучения генетически обусловленных различий в реакции на лекарства.