Почему рак молочной железы чаще метастазирует с возрастом

Ученые обнаружили воспалительный механизм, который может помогать опухоли распространяться по организму даже без заметного ускорения ее роста

Одна опухоль, два возраста — разный результат

Рак обычно объясняют изменениями в ДНК клеток. Мутации нарушают контроль деления, позволяют клеткам избегать гибели и постепенно приобретают способность распространяться по организму.

Но возникает вопрос: почему одинаковые раковые клетки могут вести себя по-разному в молодом и старом организме?

Именно эту проблему исследовали ученые из Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center. Их работа опубликована 15 мая 2026 года в журнале Communications Biology.

Исследователи использовали три модели рака молочной железы у мышей, включая модели агрессивного трижды негативного рака и люминального B подтипа. Одинаковые линии опухолевых клеток вводили молодым трехмесячным и старым 21-месячным животным.

Возраст старых мышей приблизительно соответствует пожилому возрасту человека, хотя прямое сопоставление биологического старения разных видов условно.

Результат оказался показательным.

Первичные опухоли в разных моделях росли неодинаково. В одной модели рост ускорялся, в другой изменения были умеренными, а в третьей существенной разницы между молодыми и старыми животными не обнаружили.

Однако метастазов в легких у старых мышей было значительно больше во всех трех моделях.

На микрофотографиях легочной ткани, представленных на рисунке 1 исследования, хорошо видно различие в количестве опухолевых очагов.

Это важное наблюдение: скорость роста первичной опухоли и способность раковых клеток распространяться по организму не обязательно изменяются одновременно.

Почему ученые раньше могли недооценивать влияние возраста

В доклинической онкологии традиционно используют молодых лабораторных мышей. Такие эксперименты проще организовать, они требуют меньше времени и ресурсов.

Однако большинство пациентов с онкологическими заболеваниями значительно старше животных, на которых изучают новые методы лечения.

С возрастом изменяются иммунная система, структура соединительной ткани, работа кровеносных сосудов и характер воспалительных реакций.

Поэтому результаты исследований на молодых животных не всегда полностью отражают поведение опухоли в стареющем организме.

Интересно, что возможность провести новую работу отчасти появилась случайно.

Во время пандемии COVID-19 лабораторная деятельность была ограничена, и некоторые колонии мышей прожили дольше первоначально запланированного срока.

Исследователи получили редкую возможность сравнить развитие рака у молодых и действительно старых животных.

Именно это позволило подробнее изучить влияние возраста не на возникновение опухоли, а на ее дальнейшее распространение.

RAGE — рецептор, который усиливает воспаление

В центре исследования оказался белок RAGE — Receptor for Advanced Glycation End-products.

Это рецептор на поверхности клеток, способный распознавать несколько типов молекул, связанных с воспалением и повреждением тканей.

Одна из его групп активаторов — конечные продукты гликирования, или AGE.

Они образуются при химическом взаимодействии сахаров с белками и другими молекулами. С возрастом некоторые из этих соединений накапливаются в тканях и способны изменять их свойства.

Но AGE — не единственные активаторы RAGE.

Исследователи уделили особое внимание белкам S100A8 и S100A9, которые выделяются определенными клетками иммунной системы.

В стареющем организме меняется состав иммунных клеток и усиливаются некоторые хронические воспалительные процессы. Это явление часто называют inflammaging — возрастным хроническим воспалением.

Само по себе воспаление необходимо для защиты организма. Проблема возникает, когда определенные воспалительные сигналы становятся устойчивыми и начинают поддерживать процессы, неблагоприятные для здоровых тканей.

В опухолях старых мышей исследователи обнаружили повышенное содержание S100A8/A9 и продуктов гликирования AGE.

Эти молекулы активировали RAGE-зависимые сигнальные пути, связанные с воспалением, изменением структуры окружающих тканей и инвазивным поведением опухолевых клеток.

Таким образом, возрастные изменения создавали условия, при которых опухоль легче приобретала способность проникать в окружающие ткани.

Важно, что исследование не изучало влияние сладкой пищи или отдельных компонентов питания. Из названия рецептора нельзя делать вывод, будто употребление сахара непосредственно запускает обнаруженный механизм метастазирования.

Как воспаление помогает раковым клеткам покинуть опухоль

Метастазирование — сложный многоэтапный процесс.

Раковая клетка должна отделиться от первичной опухоли, проникнуть в окружающие ткани, попасть в кровоток или лимфатическую систему, пережить перемещение и закрепиться в другом органе.

На каждом этапе ей приходится преодолевать биологические препятствия.

Исследование показало, что активация RAGE связана сразу с несколькими процессами, облегчающими такое распространение.

Во-первых, меняется внеклеточный матрикс — сеть белков и других молекул, которая образует структурную основу тканей.

С возрастом эта сеть может становиться более жесткой и подвергаться перестройке. В определенных условиях такие изменения облегчают движение опухолевых клеток.

Во-вторых, активируются программы, связанные с эпителиально-мезенхимальным переходом, или EMT.

При этом клетки приобретают некоторые свойства, позволяющие им легче перемещаться и проникать в окружающие структуры.

В-третьих, усиливаются сигналы, связанные с образованием кровеносных сосудов и изменением иммунной реакции внутри опухоли.

Особенно важными оказались воспалительные молекулы, выделяемые клетками миелоидного ряда — в частности, нейтрофилами и клетками, способными подавлять противоопухолевый иммунный ответ.

Белки S100A8/A9, выделяемые этими клетками, взаимодействуют с RAGE и поддерживают сигнальные каскады, включая ERK1/2.

В результате активируются генные программы, связанные с воспалением, ремоделированием тканей и инвазивностью раковых клеток.

Получается своеобразная положительная обратная связь: воспалительная среда активирует RAGE, а RAGE-зависимые процессы способствуют дальнейшему поддержанию условий, благоприятных для опухоли.

Самый неожиданный результат — важен возраст не только самой опухоли

Чтобы проверить роль RAGE, исследователи использовали мышей, у которых ген, необходимый для образования этого рецептора, был генетически выключен.

У старых животных без RAGE количество метастазов в легких резко снижалось.

В модели Py8119 возрастное увеличение метастазирования почти полностью исчезало. В двух других моделях число метастатических очагов также значительно уменьшалось.

Это особенно существенно потому, что исследователи воздействовали на организм животного, а не просто изменяли свойства пересаженных опухолевых клеток.

Следовательно, способность опухоли распространяться зависела не только от ее собственной биологии.

Дополнительный эксперимент помог уточнить, на каком этапе метастазирования наиболее заметно влияние возраста.

Когда опухолевые клетки вводили непосредственно в кровоток, минуя их выход из первичной опухоли, различия между молодыми и старыми обычными мышами уже не были статистически значимыми.

При этом отсутствие RAGE продолжало уменьшать метастатическое поражение легких.

Авторы предположили, что старение особенно сильно влияет на ранние этапы распространения опухолевых клеток, тогда как RAGE участвует как в ранних, так и в более поздних стадиях метастазирования.

Здесь находится главный научный поворот исследования.

Одна и та же опухоль может становиться более опасной не только потому, что изменяются сами раковые клетки, но и потому, что стареющий организм меняет условия, в которых они существуют.

Обнаруживается ли тот же механизм у человека

Эксперименты на мышах позволяют проверять причинно-следственные механизмы. Но для оценки клинического значения результатов необходимо исследовать опухоли человека.

Авторы проанализировали данные более 1100 случаев рака молочной железы из базы The Cancer Genome Atlas (TCGA).

Они изучили активность гена AGER, кодирующего рецептор RAGE, а также группы генов, связанных с возрастными и воспалительными изменениями.

Высокая экспрессия AGER была связана с более короткой выживаемостью без прогрессирования заболевания.

Эта связь оказалась более выраженной у пациенток старше 55 лет.

Кроме того, у женщин от 65 лет сочетание определенных возрастных и RAGE-ассоциированных молекулярных признаков опухоли сопровождалось особенно неблагоприятными показателями выживаемости без прогрессирования.

Дополнительный анализ отдельных опухолевых клеток из 26 образцов рака молочной железы выявил пересечение возрастных и RAGE-зависимых программ активности генов.

Эти результаты согласуются с механизмом, обнаруженным у мышей.

Однако между двумя уровнями доказательств существует принципиальная разница.

В экспериментах на животных генетическое отключение RAGE непосредственно меняло развитие метастазов.

У пациенток исследователи обнаружили статистические связи между молекулярными признаками и течением заболевания.

Такие связи не доказывают, что именно RAGE вызывает метастазирование у человека. Они также пока не позволяют использовать активность AGER как самостоятельный клинический тест для определения риска метастазов.

Азелирагон — можно ли заблокировать опасный механизм лекарством

Одна из наиболее перспективных сторон исследования связана с возможностью фармакологического воздействия на RAGE.

Этот рецептор уже изучается как потенциальная мишень при воспалительных и возраст-ассоциированных заболеваниях.

Один из его ингибиторов — азелирагон, известный также под названиями TTP488 и PF-04494700.

Ранее препарат исследовали при болезни Альцгеймера. Хотя его эффективность при этом заболевании не была подтверждена в крупном исследовании III фазы, накопленные клинические данные о переносимости позволили рассматривать дальнейшее изучение молекулы.

В 2023 году исследовательская группа уже показала, что азелирагон уменьшал метастазирование трижды негативного рака молочной железы в доклинических моделях.

В новой работе ученые проверили другой аспект.

Они воздействовали сывороткой крови старых мышей на опухолевые клетки в лабораторных условиях.

Такая сыворотка усиливала способность клеток проникать через экспериментальный барьер, имитирующий окружающие ткани.

Но при добавлении азелирагона инвазивность клеток значительно снижалась.

Похожий результат получили при блокировании S100A8/A9 и некоторых связанных с воспалением сигнальных путей.

Таким образом, исследователи не только обнаружили возраст-ассоциированный механизм метастазирования, но и показали возможность его фармакологического подавления в клеточных экспериментах.

Однако эти результаты еще не означают, что азелирагон способен предотвращать метастазы у пациенток.

Клинические испытания уже идут, но проверяют пока другое

Азелирагон изучается в клиническом исследовании NCT05256745 у пациенток с раком молочной железы I-III стадии, получающих стандартную химиотерапию.

Это исследование I фазы, основные задачи которого — оценить безопасность сочетания препарата с противоопухолевым лечением и изучить возможное влияние на повреждение сердца, связанное с химиотерапией.

Когнитивные нарушения, возникающие на фоне лечения, также входят в исследовательскую программу.

Но предотвращение метастазов не является доказанной клинической эффективностью препарата и не выступает основной целью этого испытания.

Для подтверждения противометастатического действия потребуются отдельные исследования с соответствующими конечными точками.

Необходимо будет установить, какие пациентки потенциально могут получить пользу, какие дозы безопасны и действительно ли блокирование RAGE улучшает долгосрочные онкологические результаты.

Почему открытие пока не меняет лечение рака молочной железы

Несмотря на убедительные механистические результаты, исследование имеет ограничения.

Эксперименты проводились на сравнительно небольших группах лабораторных животных одной генетической линии.

Использовались пересаженные опухолевые клетки, а не исключительно опухоли, самостоятельно возникшие в процессе старения.

Кроме того, генетическое отсутствие RAGE с рождения не эквивалентно назначению ингибитора рецептора взрослому пациенту.

Авторы также не измеряли непосредственно некоторые ранние этапы распространения опухолевых клеток внутри живого организма. Поэтому вывод о преимущественном влиянии возраста на ранние стадии метастазирования требует дальнейшей проверки.

Наконец, биология рака молочной железы неоднородна. На прогноз влияют молекулярный подтип опухоли, стадия заболевания, проведенное лечение, сопутствующие болезни и другие факторы.

Нельзя считать RAGE универсальным объяснением всех возрастных различий в течении болезни.

У исследования есть и коммерческий аспект: два его автора сообщили о заявках на патенты, связанных с терапевтическим воздействием на RAGE. Это не опровергает результаты, но делает особенно важным их независимое воспроизведение.

Для пациенток практический вывод пока остается прежним: новая работа не является основанием самостоятельно искать препараты, блокирующие RAGE, менять назначенное лечение или проводить дополнительные анализы на AGER.

Решения о терапии должны опираться на клинически подтвержденные характеристики опухоли и обсуждаться с лечащим онкологом.