Сотаглифлозин показал неожиданный эффект против образования тромбов

Препарат подавлял активность тромбоцитов значительно сильнее эмпаглифлозина. Учёные выясняют, может ли этот механизм объяснить снижение риска инфаркта и инсульта у пациентов с диабетом.

Почему препарат, влияющий на уровень сахара, заинтересовал исследователей тромбоза

При сахарном диабете 2-го типа опасность связана не только с повышенной концентрацией глюкозы. Со временем повреждаются сосуды, ускоряется развитие атеросклероза, возрастает вероятность инфаркта миокарда и ишемического инсульта.

Поэтому современные препараты для пациентов с диабетом оценивают не только по способности снижать сахар, но и по влиянию на сердце, почки и сосудистые осложнения.

За последнее десятилетие важное место в терапии заняли ингибиторы SGLT2. Они блокируют белок-переносчик глюкозы в почках, уменьшая её обратное всасывание из первичной мочи в кровь.

К этой группе относятся эмпаглифлозин и дапаглифлозин. Их способность снижать риск госпитализации из-за сердечной недостаточности и замедлять прогрессирование некоторых заболеваний почек подтверждена крупными клиническими исследованиями.

Но с инфарктами и инсультами ситуация сложнее. Сердечно-сосудистые преимущества препаратов не всегда сопровождаются одинаковым снижением частоты этих двух конкретных осложнений.

Именно здесь внимание исследователей привлёк сотаглифлозин.

В отличие от преимущественно селективных ингибиторов SGLT2, он одновременно блокирует два переносчика глюкозы — SGLT1 и SGLT2.

SGLT1 присутствует прежде всего в кишечнике, где участвует во всасывании глюкозы. Однако он обнаруживается и в других тканях.

Исследователи предположили, что эта дополнительная мишень может объяснять некоторые особенности сердечно-сосудистого действия сотаглифлозина.

Клиническое исследование уже обнаружило необычный результат

Интерес к сотаглифлозину возник не случайно.

В рандомизированном исследовании SCORED участвовали 10 584 пациента с диабетом 2-го типа, хронической болезнью почек и дополнительными сердечно-сосудистыми факторами риска.

В опубликованном в 2025 году вторичном анализе исследователи обнаружили снижение частоты крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на фоне сотаглифлозина по сравнению с плацебо.

Частота совокупного показателя, включавшего сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт и нефатальный инсульт, составила 4,8 против 6,3 события на 100 человеко-лет наблюдения.

Это соответствовало относительному снижению частоты событий примерно на 23%.

Отдельные анализы также показали снижение частоты инфарктов и инсультов. Однако результаты для этих двух событий оценивались в последующих, не запланированных первоначально отдельных анализах, что требует осторожной интерпретации.

Возник принципиальный вопрос: почему сотаглифлозин способен влиять на ишемические осложнения, если его сахароснижающий механизм во многом похож на действие других представителей группы?

Исследователи Мичиганского университета решили проверить гипотезу, связанную непосредственно с тромбоцитами.

Что происходит с тромбоцитами под действием сотаглифлозина

Тромбоциты — небольшие безъядерные компоненты крови, необходимые для остановки кровотечения.

При повреждении сосуда они прикрепляются к повреждённой поверхности, активируются, выделяют сигнальные вещества и начинают соединяться друг с другом.

Так возникает первичная тромбоцитарная пробка, которая помогает организму предотвратить кровопотерю.

Но тот же механизм может стать опасным.

Если тромбоциты чрезмерно активируются внутри артерии, особенно в области повреждённой атеросклеротической бляшки, они способны сформировать тромб, перекрывающий кровоток.

В коронарной артерии это может привести к инфаркту миокарда. В сосуде головного мозга — к ишемическому инсульту.

Авторы исследования сравнили действие сотаглифлозина и эмпаглифлозина на образцах крови здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2-го типа.

Они изучали агрегацию тромбоцитов — способность клеток соединяться друг с другом — после воздействия нескольких веществ, запускающих их активацию.

Сотаглифлозин дозозависимо уменьшал агрегацию в ответ на коллаген, АДФ и тромбин.

Эмпаглифлозин в аналогичных лабораторных условиях практически не воспроизводил этот эффект.

Дополнительные эксперименты показали, что сотаглифлозин подавлял активацию интегрина αIIbβ3 — поверхностного белкового комплекса, необходимого для соединения тромбоцитов.

Одновременно уменьшалось высвобождение содержимого внутриклеточных гранул, которые усиливают активацию окружающих тромбоцитов.

Проще говоря, препарат ослаблял сразу несколько звеньев клеточной реакции, благодаря которой отдельные тромбоциты превращаются в растущий клеточный агрегат.

Снижение тромбообразования на 60% — что действительно означает эта цифра

После лабораторных исследований учёные перешли к экспериментам на животных.

У мышей вызывали локальное повреждение небольших кровеносных сосудов с помощью лазера. Затем в реальном времени отслеживали накопление тромбоцитов и образование фибрина — белка, который укрепляет формирующийся тромб.

По оценке исследовательской группы, сотаглифлозин уменьшал экспериментальное тромбообразование примерно на 60%.

При использовании эмпаглифлозина снижение составляло около 5-10%.

Разница оказалась существенной и согласовывалась с лабораторными наблюдениями на человеческих тромбоцитах.

Однако здесь необходимо провести важную границу.

Кроме того, в животных экспериментах препарат вводили внутривенно, тогда как пациентам его назначают внутрь в форме таблеток.

Исследование позволило зафиксировать биологический эффект, но не установить его клиническую величину.

Самый неожиданный результат: блокирования SGLT1 оказалось недостаточно

Первоначальная гипотеза выглядела логично.

Если сотаглифлозин блокирует SGLT1 и SGLT2, а эмпаглифлозин преимущественно SGLT2, то дополнительное подавление тромбоцитов может быть связано с SGLT1.

Для проверки учёные создали генетически модифицированных мышей, у которых SGLT1 отсутствовал именно в тромбоцитах.

У этих животных тромбообразование после повреждения сосудов уменьшалось приблизительно на 40%.

Это подтвердило, что SGLT1 действительно может участвовать в регуляции тромбоцитарной активности.

Но возникло противоречие.

Когда исследователи применили мизаглифлозин — вещество, избирательно блокирующее SGLT1, — полноценного подавления агрегации тромбоцитов не наблюдалось.

Не удалось воспроизвести результат сотаглифлозина и с помощью другого двойного ингибитора SGLT1/SGLT2, флоризина.

Следовательно, дело, вероятно, не сводится к простому блокированию двух переносчиков глюкозы.

Возможны дополнительные взаимодействия препарата с другими клеточными белками или сигнальными механизмами.

Авторы рассматривают, в частности, участие эндотелия — внутреннего слоя клеток кровеносных сосудов. Эндотелий регулирует контакт циркулирующих тромбоцитов с сосудистой стенкой и влияет на вероятность образования тромба.

Не исключается и воздействие сотаглифлозина на другие мембранные транспортные системы.

Именно это составляет один из главных научных результатов работы.

Исследователи обнаружили не просто различие между двумя препаратами, а признаки ранее недостаточно изученного механизма регуляции тромбообразования.

При этом конкретная молекулярная мишень, ответственная за весь эффект сотаглифлозина, пока не установлена.

Можно ли предотвращать тромбы без увеличения риска кровотечений

У современной антитромботической терапии существует принципиальное ограничение.

Препараты, препятствующие образованию опасных тромбов, нередко одновременно повышают вероятность кровотечений.

Это касается как антиагрегантов, влияющих преимущественно на активность тромбоцитов, так и антикоагулянтов, воздействующих на систему свёртывания крови.

Поэтому исследователей особенно заинтересовал следующий результат.

Несмотря на выраженное подавление тромбообразования у мышей, сотаглифлозин не увеличивал время остановки кровотечения в использованной экспериментальной модели.

В образцах человеческой крови также не обнаружили масштабного угнетения основных показателей свёртывания.

Более того, некоторые параметры формирования сгустка под действием сотаглифлозина немного изменялись в направлении ускорения свёртывания, хотя оставались в пределах нормальных значений.

Эти результаты показывают, что влияние препарата на тромбоцитарную активацию и общую систему гемостаза может быть неодинаковым.

Гемостаз — это совокупность процессов, которые позволяют останавливать кровотечение и одновременно поддерживать кровь в жидком состоянии внутри сосудов.

Теоретически возможность ослаблять патологическое тромбообразование без существенного нарушения нормального гемостаза представляет большой интерес.

Но отсутствие увеличения времени кровотечения у мышей ещё не доказывает отсутствие геморрагического риска у пациентов.

Для такого вывода необходимы специальные клинические исследования, в том числе у людей, уже принимающих антиагреганты или антикоагулянты.

Почему лабораторный эффект пока нельзя напрямую переносить на лечение людей

У новой работы есть важные ограничения.

Во-первых, в экспериментах с кровью использовались концентрации сотаглифлозина, заметно превышающие те, которые обычно достигаются в плазме человека при клиническом применении.

Авторы указывают диапазон примерно 0,27-0,72 мкмоль/л для клинических концентраций, тогда как выраженные лабораторные эффекты нередко регистрировались при 10-100 мкмоль/л.

Правда, в экспериментах на животных антитромботический эффект наблюдался и при дозе, соответствующей значительно более низкой расчётной концентрации препарата в крови.

Это делает результат интересным, но не устраняет вопрос о том, какой механизм действует непосредственно при обычном лечении пациентов.

Во-вторых, исследование человеческой крови включало только 15 пациентов с диабетом 2-го типа. Образцы крови изучались вне организма, а не после длительного приёма препарата.

В-третьих, эксперименты на животных проводились на небольших группах мышей. Такие модели позволяют изучать механизмы, но не воспроизводят полностью сложный процесс инфаркта или инсульта у человека.

Наконец, клиническое исследование SCORED сравнивало сотаглифлозин с плацебо, а не непосредственно с эмпаглифлозином.

Поэтому пока нельзя утверждать, что сотаглифлозин клинически превосходит эмпаглифлозин в профилактике инфаркта или инсульта.

Работа также получила финансирование от производителя сотаглифлозина — Lexicon Pharmaceuticals. Некоторые авторы сообщили о консультировании компании или получении исследовательского финансирования. Это не отменяет результатов, но важно учитывать при оценке доказательств.

Кому может быть полезен сотаглифлозин уже сегодня

Сотаглифлозин продаётся в США под торговым названием Inpefa.

U.S. Food and Drug Administration (FDA) одобрило его для снижения риска сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности и необходимости срочного обращения за медицинской помощью из-за её ухудшения у определённых категорий взрослых пациентов.

К ним относятся люди с сердечной недостаточностью, а также пациенты с диабетом 2-го типа, хронической болезнью почек и дополнительными сердечно-сосудистыми факторами риска.

При этом препарат не имеет отдельного одобренного показания для профилактики артериального тромбоза, инфаркта или инсульта.

Его нельзя рассматривать как доказанную замену аспирину или антикоагулянтам, в том числе при фибрилляции предсердий.

Как и другие препараты, влияющие на перенос глюкозы в почках, сотаглифлозин имеет побочные эффекты и ограничения применения.

Среди них — диарея, инфекции мочевыводящих путей, уменьшение объёма жидкости в организме и снижение артериального давления. Существует также риск кетоацидоза — опасного нарушения обмена веществ, которое может возникать даже без выраженного повышения глюкозы.

Следовательно, новые данные пока не являются основанием самостоятельно начинать терапию, заменять назначенный препарат или менять дозировку.

Что учёным предстоит проверить дальше

Следующий важный этап — оценить функцию тромбоцитов непосредственно у пациентов, принимающих сотаглифлозин в обычных терапевтических дозах.

Необходимо установить, сохраняется ли обнаруженный эффект при реальных концентрациях лекарства и как он зависит от длительности лечения.

Отдельный вопрос — какую часть сердечно-сосудистой защиты действительно обеспечивает влияние на тромбоциты, а какую — изменения работы почек, сосудов и сердца.

Для этого потребуются исследования с клиническими конечными точками, а не только лабораторными показателями агрегации.

Интерес представляет и возможность применения препарата у других групп пациентов, включая людей с хронической болезнью почек и фибрилляцией предсердий. Но пока это направления для дальнейших исследований, а не установленные показания.

В конечном счёте исследователям предстоит проверить, можно ли использовать обнаруженные свойства сотаглифлозина для создания новых подходов к профилактике тромбоза без неприемлемого увеличения риска кровотечений.