L-карнитин может усиливать воспаление: почему организм сам снижает его уровень

Исследователи Йельского университета обнаружили, что вещество, необходимое для энергетического обмена, при сильном воспалении способно запускать дополнительную иммунную реакцию

В организме человека L-карнитин выполняет важную биохимическую функцию. Он участвует в переносе длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии — клеточные структуры, где эти молекулы используются для выработки энергии.

Особенно много L-карнитина содержится в скелетных мышцах. Организм способен синтезировать его самостоятельно, а дополнительное количество получает с пищей, прежде всего из продуктов животного происхождения.

Благодаря участию в жировом обмене L-карнитин приобрел популярность в составе спортивного питания и добавок для снижения веса. Однако способность вещества участвовать в использовании жиров еще не означает, что его дополнительный прием обязательно ускоряет похудение.

Новое исследование Йельского университета затрагивает совершенно другую сторону его биологии. Оказалось, что иммунные клетки способны воспринимать L-карнитин не только как метаболическое соединение, но и как сигнал, связанный с повреждением тканей.

Почему снижение L-карнитина оказалось защитной реакцией

Открытие произошло во время изучения сепсиса — опасного состояния, при котором нарушенная реакция организма на инфекцию вызывает повреждение собственных тканей и органов.

При сепсисе проблема заключается не только в присутствии микроорганизмов. Чрезмерная или неправильно регулируемая иммунная реакция сама способна приводить к тяжелым нарушениям работы органов.

Чтобы изучить связанные с этим процессы, исследователи под руководством Эрика Эллиотта и Эндрю Ванга использовали экспериментальную модель эндотоксемии у мышей.

Животным вводили липополисахарид (ЛПС) — компонент наружной оболочки некоторых бактерий, способный вызывать мощную воспалительную реакцию. Такая модель воспроизводит отдельные механизмы воспаления при сепсисе, но не является полноценным аналогом человеческого заболевания.

После введения ЛПС исследователи обнаружили резкое снижение концентрации L-карнитина в крови мышей.

Первоначально это выглядело как возможное нарушение обмена веществ. Ученые предположили, что восстановление уровня L-карнитина поможет организму справиться с тяжелым состоянием.

Но эксперимент дал противоположный результат.

После дополнительного введения L-карнитина состояние животных ухудшилось, а смертность увеличилась.

Эти результаты заставили исследователей пересмотреть первоначальное предположение. Снижение концентрации вещества могло быть не просто следствием болезни, а частью защитной адаптации организма.

Как L-карнитин запускает воспаление внутри иммунной клетки

Чтобы разобраться в механизме, исследователи провели дополнительные эксперименты с иммунными клетками мышей и человека.

Особое внимание они уделили макрофагам — клеткам, которые поглощают микроорганизмы, удаляют поврежденные структуры и регулируют воспалительную реакцию.

Оказалось, что при предварительной воспалительной активации макрофагов L-карнитин способен запускать последовательность внутриклеточных событий.

Первым участником этого процесса становится OCTN2 — специальный белок-переносчик, обеспечивающий поступление L-карнитина внутрь клетки.

После проникновения в макрофаг L-карнитин подавляет активность мевалонатного пути. Это биохимическая система, участвующая не только в синтезе холестерина, но и в образовании соединений, необходимых для нормальной работы некоторых регуляторных белков.

Одним из таких белков является RhoA.

При нарушении мевалонатного пути снижается нормальная активность RhoA. Именно это изменение распознает пирин — белок, участвующий в контроле клеточных сигналов опасности.

В результате активируется пириновая инфламмасома.

Инфламмасома — это внутриклеточный белковый комплекс, который помогает иммунной системе обнаруживать нарушения и запускать воспалительные реакции.

В данном случае ее активация усиливала образование воспалительного сигнала интерлейкина-1β (ИЛ-1β). Далее он способствовал повышению продукции другого сигнального белка — интерлейкина-17А (ИЛ-17А).

В экспериментах на мышах именно эта последовательность событий была связана с усилением воспаления и увеличением смертности.

Таким образом, исследователи проследили целую молекулярную цепочку: поступление L-карнитина через OCTN2, нарушение мевалонатного обмена, изменение активности RhoA, включение пириновой инфламмасомы и последующее усиление воспалительного ответа.

Самое неожиданное: иммунитет может воспринимать L-карнитин как сигнал повреждения мышц

Особенно интересная часть исследования связана с происхождением L-карнитина.

Обычно его рассматривают как вещество, поступающее с пищей или синтезируемое организмом для обеспечения энергетического обмена.

Но скелетные мышцы содержат большие запасы L-карнитина. При разрушении мышечных клеток их содержимое может выходить во внеклеточную среду и попадать в кровоток.

Исследователи предположили, что иммунная система способна использовать повышение доступности внеклеточного L-карнитина как косвенный признак повреждения мышечной ткани.

Эту гипотезу проверили на мышиной модели рабдомиолиза.

Рабдомиолиз — состояние, при котором происходит интенсивное разрушение скелетных мышц. Освобождающиеся из поврежденных клеток вещества могут вызывать тяжелые осложнения, включая острое повреждение почек.

Эксперименты показали, что воспалительная реакция при таком повреждении зависела, в частности, от переносчика OCTN2 и пириновой инфламмасомы.

Это указывает на неожиданную биологическую связь.

Молекула, которая в здоровой мышце участвует в обеспечении энергетического обмена, после выхода из поврежденной ткани может способствовать активации иммунного ответа.

Получается, что один и тот же компонент организма способен выполнять разные функции в зависимости от того, где он находится и в каком состоянии пребывают окружающие клетки.

Почему L-карнитин не вызывает воспаление сам по себе

Здесь находится принципиальное ограничение исследования, которое легко потерять за привлекательными заголовками о вреде красного мяса.

В опытах L-карнитин не вызывал выраженного воспаления самостоятельно. Для выявленного эффекта требовалась предварительная активация иммунной системы.

Это означает, что L-карнитин действовал не как универсальный воспалительный раздражитель, а как дополнительный сигнал в уже подготовленной к воспалению клетке.

Именно поэтому результаты нельзя автоматически переносить на здорового человека.

Исследователи пока не установили, при каких заболеваниях, уровнях воспаления и концентрациях L-карнитина аналогичный механизм может иметь клиническое значение у людей.

Остается неизвестным и то, насколько существенно обычное поступление L-карнитина с пищей способно влиять на этот путь.

Эксперименты с человеческими макрофагами подтверждают существование соответствующих клеточных механизмов. Но это еще не означает, что употребление L-карнитина вызывает у людей аналогичные тяжелые последствия.

Красное мясо и добавки с L-карнитином: что действительно следует из исследования

Красное мясо содержит значительное количество L-карнитина. Ранее эпидемиологические исследования связывали высокое потребление красного мяса с повышенной вероятностью некоторых хронических заболеваний.

Однако наличие статистической связи между особенностями питания и заболеванием не позволяет автоматически установить, какая именно молекула отвечает за наблюдаемый эффект.

Новое исследование предлагает один возможный механизм, который в будущем поможет изучить эту проблему на молекулярном уровне.

Но оно не доказывает, что именно пищевой L-карнитин вызывает хроническое воспаление у человека.

Авторы не исследовали воздействие красного мяса как целого пищевого продукта и не проводили клинических испытаний добавок L-карнитина на пациентах с воспалительными заболеваниями.

Кроме того, поступление вещества с пищей, прием концентрированной добавки и его высвобождение при повреждении мышц — разные физиологические ситуации.

Они могут сопровождаться различными концентрациями L-карнитина в крови, скоростью его поступления и состоянием иммунной системы.

Поэтому на основании полученных данных нельзя утверждать, что красное мясо или добавки с L-карнитином обязательно усиливают воспаление.

Но исследование показывает, почему оценка пищевых веществ исключительно по их известной полезной функции может оказаться недостаточной.

Важны не только свойства самого вещества, но и физиологическое состояние организма, в котором оно действует.

Может ли открытие изменить лечение сепсиса

Полученные результаты представляют интерес не только для науки о питании.

Авторы обнаружили, что усиление воспалительного ответа при введении L-карнитина связано с сигнальной системой ИЛ-1β и ИЛ-17А.

В экспериментальной модели ИЛ-17А оказался важным участником неблагоприятной воспальной реакции.

Это позволяет рассматривать соответствующие сигнальные пути как потенциальные мишени для будущих исследований терапии сепсиса.

Еще одним возможным направлением становится изучение переносчика OCTN2, через который L-карнитин поступает в иммунные клетки.

Однако блокирование этих механизмов пока нельзя считать доказанным способом лечения сепсиса.

Для начала необходимо установить, насколько значим обнаруженный путь при настоящих инфекциях у человека, какие пациенты могут от него зависеть и не приведет ли подавление воспалительных сигналов к ухудшению противомикробной защиты.

Сепсис остается состоянием, требующим неотложного лечения. Новая работа не меняет существующих подходов, основанных на своевременной противомикробной терапии, устранении источника инфекции и поддержке жизненно важных функций.

Что исследователям еще предстоит выяснить

Ученые предполагают, что обнаруженный механизм может иметь значение и при других заболеваниях, сопровождающихся воспалением.

Среди возможных направлений дальнейших исследований рассматриваются сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания кишечника и некоторые онкологические процессы.

Но на сегодняшний день это исследовательские гипотезы, а не доказанные клинические связи.

Главные вопросы остаются открытыми.

При каких условиях в организме человека активируется выявленная цепочка? Может ли концентрация L-карнитина достигать значений, достаточных для усиления воспаления? Различается ли реакция у людей с разным состоянием иммунной системы? Можно ли безопасно воздействовать на отдельные звенья этого механизма?

Для ответа потребуются исследования с участием людей, включая оценку реальных концентраций L-карнитина, показателей воспаления и клинических исходов.

Пока практическое значение результатов ограничивается пониманием нового биологического механизма. Они не являются основанием самостоятельно отменять назначенный L-карнитин или менять лечение при тяжелой инфекции.