Таблетка, которая сообщала врачу, что её проглотили

Первая цифровая таблетка обещала решить проблему пропущенных доз, но поставила перед медициной более сложный вопрос: достаточно ли контролировать пациента, чтобы улучшить его лечение?

Лекарство, которое оставляло цифровой след

В ноябре 2017 года американский регулятор разрешил использовать технологию, которая ещё недавно выглядела как сюжет научной фантастики.

Человек принимал обычную на вид таблетку, а спустя некоторое время информация об этом появлялась в приложении на смартфоне. При необходимости врач мог просмотреть историю приёма лекарства, не полагаясь исключительно на воспоминания пациента.

Препарат назывался Abilify MyCite. Его создали японская фармацевтическая компания Оцука (Otsuka Pharmaceutical) и американский разработчик медицинских технологий Протеус Диджитал Хелс (Proteus Digital Health).

Основой оставался арипипразол (aripiprazole) — антипсихотический препарат, первоначально одобренный FDA в 2002 году для лечения шизофрении. В дальнейшем его стали применять также при биполярном расстройстве I типа и в качестве дополнительной терапии большого депрессивного расстройства.

Новым действующим веществом препарат не обладал. Новизна заключалась в том, что известное лекарство объединили с электронной системой регистрации его приёма.

Для фармацевтической индустрии это было принципиально новое направление: объектом разработки становилась уже не только молекула, но и способ получения информации о том, как пациент использует назначенное лечение.

Как желудок превращался в часть электронной системы

Внутри таблетки находился миниатюрный датчик размером примерно с песчинку. Его называли Ingestible Event Marker — проглатываемый маркер события.

После попадания таблетки в желудок датчик активировался при контакте с желудочной жидкостью. Возникающий сигнал регистрировал специальный электронный пластырь, закреплённый на теле пациента.

Дальше информация передавалась в приложение MYCITE на смартфоне. Врач или родственники могли получить доступ к истории приёма через отдельный интернет-портал, если пациент предоставлял соответствующее разрешение.

Система также позволяла собирать сведения о физической активности и вносить информацию о настроении и отдыхе. При этом FDA отдельно уточняло, что одобрение цифровых функций приложения распространялось именно на регистрацию приёма лекарства.

Важная техническая деталь: датчик не измерял концентрацию арипипразола в крови и не подтверждал, что лекарство оказало терапевтическое действие.

Он фиксировал событие активации в пищеварительном тракте.

Даже эта, казалось бы, простая задача имела ограничения. Большинство приёмов регистрировалось в течение 30 минут, но передача информации могла занимать два часа и более. Иногда сигнал вообще не обнаруживался.

Поэтому инструкция прямо предупреждала: если система не зарегистрировала таблетку, повторно принимать дозу нельзя.

Иначе цифровая ошибка могла привести уже к настоящей медицинской проблеме — передозировке.

Почему первой областью применения стала психиатрия

Выбор психиатрического препарата имел клиническую логику.

Шизофрения и биполярное расстройство нередко требуют длительной поддерживающей терапии. Пропуски лекарств могут увеличивать вероятность обострений, повторных госпитализаций и ухудшения повседневного функционирования.

Причины нерегулярного приёма различаются. Одни пациенты забывают принять лекарство. Другие сталкиваются с нежелательными реакциями или сомневаются в необходимости лечения. Иногда само заболевание затрудняет понимание собственного состояния.

В медицине для описания соблюдения согласованного режима лечения используют термин «приверженность терапии».

Традиционно врачи оценивали её по рассказам пациентов, данным о получении рецептурных препаратов, подсчёту оставшихся таблеток и другим косвенным признакам.

Каждый из этих способов имеет ограничения. Например, получение лекарства в аптеке не означает, что оно было принято.

Создатели Abilify MyCite предложили иной подход: получать информацию непосредственно от проглоченной таблетки.

Однако здесь возникала ещё одна проблема.

При некоторых психических расстройствах человек может испытывать выраженную тревогу, подозрительность или опасения относительно внешнего контроля.

Поэтому система, задуманная как инструмент помощи, для определённых пациентов потенциально могла стать дополнительным источником недоверия.

FDA не требовало передавать сведения врачу или родственникам автоматически. Доступ предоставлялся с разрешения пациента.

Но вопрос о границе между поддержкой лечения и наблюдением за человеком уже нельзя было считать исключительно техническим.

FDA одобрило технологию, эффективность которой ещё не была доказана

Самая важная деталь истории содержалась не в рекламных материалах разработчиков, а в официальной инструкции.

При одобрении Abilify MyCite FDA прямо указало, что способность цифровой системы улучшать соблюдение режима лечения не установлена.

Это означало, что регулятор признал возможность использовать препарат с датчиком регистрации приёма, но не подтвердил, что такая комбинация обеспечивает лучший клинический результат по сравнению с обычным арипипразолом.

Различие принципиальное.

Можно продемонстрировать, что устройство фиксирует определённое событие. Но для доказательства медицинской пользы необходимо установить, что применение технологии действительно меняет важные для пациента исходы.

Например, сокращает количество пропущенных доз, уменьшает частоту обострений или госпитализаций либо улучшает качество жизни.

В 2019 году исследователи опубликовали в BMJ Evidence-Based Medicine систематический обзор доказательств, сопровождавших появление цифрового арипипразола.

Авторы не обнаружили рандомизированных исследований, непосредственно сравнивавших его с обычной лекарственной формой. Доступные на тот момент исследования не позволяли подтвердить улучшение клинических исходов.

При этом многие научные публикации и сообщения СМИ создавали впечатление, будто польза новой технологии уже доказана.

Таким образом, история первой цифровой таблетки продемонстрировала проблему, хорошо знакомую современной фармацевтике: технологическая новизна и клиническое преимущество — не одно и то же.

Европейский регулятор увидел проблему иначе

Следующий важный эпизод произошёл в 2020 году.

Компания Otsuka подала заявку на регистрацию Abilify MyCite в Европейском союзе. Однако 17 июля 2020 года отозвала её после обсуждения замечаний Европейского агентства лекарственных средств (EMA).

Регулятор изучал не только сам арипипразол, эффективность которого уже была известна, но и работу цифровой системы в предполагаемой популяции пациентов.

EMA пришло к предварительному выводу, что представленных данных недостаточно для подтверждения надёжной регистрации приёма лекарства.

Особые сомнения вызывала работа всей цепочки: таблетка, встроенный датчик, накожный пластырь и приложение.

Надёжность отдельных компонентов ещё не гарантировала надёжность системы при использовании в реальных условиях.

Агентство также обращало внимание на возможные кожные реакции от пластыря и риск повторного приёма лекарства, если система ошибочно не зарегистрирует предыдущую дозу.

В итоге EMA сочло, что на основании представленных материалов соотношение пользы и риска не позволяет рекомендовать регистрацию препарата.

Это не было запретом ранее зарегистрированного в Европе лекарства. Европейского разрешения Abilify MyCite так и не получил, поскольку производитель отозвал заявку.

Американское и европейское решения показали, насколько сложной становится оценка продуктов, объединяющих фармакологию, электронику и программное обеспечение.

Банкротство компании, создавшей цифровой датчик

Параллельно развивалась коммерческая история проекта.

Proteus Digital Health долгое время считалась одним из заметных разработчиков цифровой медицины. Её технология открывала возможность объединять уже известные препараты с системой подтверждения приёма.

Для фармацевтических производителей такая модель представляла интерес сразу по нескольким причинам.

Она позволяла создавать новые лекарственно-технологические продукты на основе существующих молекул, развивать дополнительные сервисы для пациентов и потенциально получать более подробную информацию о применении терапии.

Но коммерческая привлекательность идеи зависела от того, смогут ли разработчики убедить врачей, пациентов и плательщиков в её практической пользе.

В июне 2020 года Proteus Digital Health подала заявление о банкротстве по главе 11 американского законодательства.

Спустя два месяца Otsuka объявила о приобретении активов компании, включая интеллектуальную собственность и технологии проглатываемых и носимых датчиков.

История не закончилась полным исчезновением технологии. Её ключевые разработки перешли к фармацевтическому партнёру.

Но самостоятельная бизнес-модель Proteus не выдержала испытания рынком.

Важно не делать из этого упрощённого вывода, будто цифровые лекарства оказались бесполезны. Банкротство компании само по себе не доказывает неэффективность технологии.

Оно показывает, что даже получение разрешения FDA не гарантирует коммерческого успеха сложного медицинского продукта.

Почему эта история важна сегодня

Проблема, на решение которой рассчитывали создатели Abilify MyCite, никуда не исчезла.

Нерегулярный приём лекарств остаётся важным препятствием в лечении хронических заболеваний. Это касается не только психиатрии, но и сердечно-сосудистой медицины, эндокринологии и других областей.

Цифровые дневники, электронные упаковки, системы напоминаний и дистанционное наблюдение предлагают различные способы помочь пациентам придерживаться терапии.

Однако история 2017 года заставляет разделять три самостоятельных вопроса.

Первый — способна ли технология достоверно зафиксировать приём лекарства?

Второй — помогает ли эта информация изменить поведение пациента и улучшить соблюдение лечения?

Третий — приводит ли изменение поведения к клинически значимым результатам?

Положительный ответ на первый вопрос не гарантирует положительного ответа на два остальных.

Для врача важна ещё и интерпретация полученных данных. Отсутствие сигнала не обязательно означает, что человек не принял препарат. А достоверная регистрация приёма не объясняет, почему пациенту трудно продолжать лечение или почему его состояние не улучшается.

Для пациента ключевое значение имеет добровольность использования системы, понятность её работы и контроль над доступом к персональным данным.

Наличие цифровой записи не должно превращаться в презумпцию недоверия к человеку.

Для фармацевтических производителей этот случай содержит отдельный стратегический урок.

Добавление устройства или программного обеспечения к известному лекарству может создать новый регулируемый продукт, но само по себе не формирует доказанного терапевтического преимущества.

Необходимо оценивать всю систему: надёжность сенсора, удобство пластыря, совместимость приложения, готовность пациента использовать технологию, работу врача с полученными данными и конечные медицинские результаты.

Не менее важно заранее определить, какую именно проблему технология должна решать.

Если пациент пропускает лечение из-за нежелательных реакций, сложного режима дозирования или недоверия к терапии, дополнительный контроль не обязательно устранит причину.

Иногда более полезным решением окажется изменение схемы лечения или качественный разговор с врачом.

При этом исследования цифровых инструментов продолжаются. Отрицательные или недостаточные результаты для одной системы нельзя автоматически переносить на все способы электронного сопровождения терапии.

Каждая технология требует собственной оценки.