Болезнь Альцгеймера может нарушать сон через иммунные клетки мозга
Новое исследование показывает, что нарушения сна при болезни Альцгеймера могут вызывать не сами амилоидные бляшки, а чрезмерно активированные иммунные клетки мозга — микроглия.
В эксперименте на мышах временное подавление этой реакции вернуло более двух часов сна в сутки без уменьшения количества бляшек.
Нарушения сна считаются одним из самых ранних признаков болезни Альцгеймера. Долгое время предполагалось, что виноваты сами амилоидные бляшки — скопления белка, которые постепенно появляются в головном мозге.
Однако новое исследование Университета Кентукки предлагает совсем другую картину. Возможно, проблема начинается не с бляшек как таковых, а с того, как на них реагирует иммунная система мозга. Если эти результаты подтвердятся у людей, это может изменить подход к раннему лечению болезни Альцгеймера и поиску новых способов сохранить качество жизни пациентов.
Когда мозг начинает бороться сам с собой
Представьте небольшой очаг возгорания в доме. Вместо того чтобы локально потушить огонь, автоматически включается вся система пожаротушения и заливает водой все комнаты. В результате ущерб от реакции оказывается больше, чем от самого пожара.
Авторы исследования используют похожую логику для объяснения происходящего.
Амилоидные бляшки становятся сигналом тревоги. Их обнаруживают микроглиальные клетки — собственные иммунные клетки мозга. В норме именно они очищают нервную ткань от поврежденных клеток, мусора и потенциальных угроз.
Но при болезни Альцгеймера эта защита может перейти в режим хронической тревоги.
Вместо кратковременной реакции развивается длительное воспаление, которое начинает нарушать работу больших нейронных сетей, отвечающих за сон.
Что именно изучали ученые
Исследователи использовали широко применяемую модель болезни Альцгеймера у мышей APP/PS1, у которых постепенно формируются амилоидные бляшки.
Животных изучали на двух стадиях заболевания:
- в возрасте 6 месяцев — когда бляшки только начинают появляться;
- в возрасте 18 месяцев — когда их уже значительно больше.
Для оценки сна применяли электроэнцефалографию (ЭЭГ) и электромиографию (ЭМГ), позволяющие очень точно определить, когда животное бодрствует, находится в глубоком восстанавливающем сне или в фазе REM.
Кроме этого использовали светолистовую микроскопию — технологию, позволяющую сделать мозг прозрачным и увидеть распределение амилоидных бляшек и микроглии сразу по всему мозгу.
Самый неожиданный результат появился уже на ранней стадии
Логично было ожидать, что чем больше амилоидных бляшек становится в мозге, тем сильнее будут нарушения сна.
Но этого не произошло.
Нарушения глубокого сна возникали уже тогда, когда бляшки только появлялись, а дальнейшее двукратное увеличение их количества практически не усиливало проблему. Авторы называют это эффектом «потолка»: после запуска патологического процесса дополнительное накопление бляшек почти не ухудшало сон.
Именно это наблюдение заставило исследователей искать другой механизм.
Вот где происходит ключевой момент
Оказалось, что распределение микроглии и амилоидных бляшек далеко не совпадает.
Если сами бляшки в основном находились в коре мозга и гиппокампе, то активированная микроглия появлялась также в таламусе, белом веществе и других структурах, которые координируют циклы сна и бодрствования.
Иначе говоря, иммунная реакция распространялась гораздо шире, чем сами амилоидные отложения.
Это означает, что воспаление может нарушать работу целых нейронных сетей, даже если в этих областях почти нет бляшек. Именно такое пространственное несоответствие стало одним из самых сильных результатов исследования.
Почему особенно страдает глубокий сон
Интересно, что болезнь Альцгеймера и обычное старение влияли на сон совершенно по-разному.
Возраст в основном уменьшал REM-сон — фазу сновидений.
А амилоидная патология почти избирательно сокращала NREM-сон.
Именно NREM считается главным восстановительным этапом сна. Во время него:
- происходит восстановление тканей;
- укрепляется память;
- снижается активность нервной системы;
- активнее работает глимфатическая система — механизм удаления продуктов обмена из мозга.
Проще говоря, именно во время глубокого сна мозг проводит свою «ночную уборку».
Поэтому потеря NREM может запускать замкнутый круг: ухудшается очищение мозга, накапливаются токсичные белки, воспаление усиливается, а сон становится еще хуже.
Что произошло после отключения микроглии
Чтобы проверить свою гипотезу, исследователи временно удалили большую часть микроглии с помощью препарата пексидартиниб (PLX3397), который блокирует сигнальный путь CSF1R, необходимый этим клеткам для выживания.
Через две недели количество микроглии уменьшилось примерно на 87%.
Результат оказался неожиданно выраженным.
Животные начали спать более чем на два часа дольше в сутки. Продолжительность непрерывного глубокого сна увеличилась, а качество сна заметно улучшилось.
Самое интересное — количество амилоидных бляшек практически не изменилось.
То есть восстановление сна произошло независимо от уменьшения амилоидной нагрузки. Это один из самых сильных аргументов в пользу того, что непосредственным источником нарушений сна является именно воспалительная реакция микроглии, а не сами бляшки.
Это не означает, что микроглию нужно уничтожать
Именно здесь важно не сделать неправильный вывод.
Микроглия жизненно необходима мозгу. Она участвует в защите нервной ткани, удалении поврежденных клеток и поддержании нормальной работы нейронов.
Полное устранение этих клеток не может рассматриваться как лечение болезни Альцгеймера у человека.
Авторы сами подчеркивают, что следующий этап исследований — научиться не уничтожать микроглию, а снижать ее патологическую гиперактивность.
Поэтому лаборатория уже изучает препараты, которые могут изменить энергетический обмен микроглии и сделать воспалительную реакцию менее агрессивной. Среди рассматриваемых кандидатов — уже известные лекарства, включая метформин и противосудорожный препарат стирипентол. Пока речь идет только об экспериментальных исследованиях.
Может ли ЭЭГ стать ранним тестом болезни Альцгеймера
Еще один важный вывод исследования касается диагностики.
Авторы обнаружили характерные изменения электрической активности мозга, которые отличали амилоидную патологию от обычного старения.
Поскольку ЭЭГ значительно дешевле и доступнее ПЭТ-сканирования или анализа спинномозговой жидкости, исследователи предполагают, что в будущем портативные системы ЭЭГ смогут использоваться для раннего скрининга людей из группы риска.
Пока это лишь перспективное направление исследований. До применения у людей потребуется подтверждение в клинических исследованиях.
- Ученые открыли переключатель воспаления при Альцгеймере
- Ученые обнаружили точку невозврата при болезни Альцгеймера
Контекст рынка и отрасли:
Что эта работа меняет в понимании болезни Альцгеймера
На протяжении многих лет амилоидные бляшки считались главным непосредственным виновником большинства симптомов болезни Альцгеймера.
Новая работа предлагает более сложную модель.
Возможно, сами бляшки служат лишь первым сигналом опасности. Основной ущерб начинает наносить чрезмерная иммунная реакция мозга, которая нарушает работу нейронных сетей, отвечающих за сон, внимание и когнитивные функции.
Если эта концепция подтвердится у людей, то нарушения сна могут стать не только ранним симптомом болезни, но и потенциальной мишенью для вмешательства еще до появления выраженных проблем с памятью.
Для профессионального сообщества:
Данная публикация предназначена для специалистов здравоохранения и участников фармрынка. Аналитические выводы редакции носят информационный характер и не являются призывом к самолечению или заменой очной консультации врача. При работе с лекарственными препаратами необходимо руководствоваться официальной инструкцией и мнением профильного специалиста. Полный текст дисклеймера.
