Стареющий мозг может страдать не от нехватки миелина, а от его неправильной работы

Клетки, которые изолируют нервные волокна и помогают мозгу работать быстрее, с возрастом могут перейти из защитного состояния в дисфункциональное

Клетки мозга, которые десятилетиями считались прежде всего помощниками нейронов, могут с возрастом становиться частью проблемы.

Исследователи обнаружили, что у людей с более быстрым снижением памяти, скорости обработки информации и других когнитивных способностей менялись клетки, создающие миелиновую оболочку нервных волокон. Причем результат оказался противоположным простой логике «меньше миелина — хуже мозг».

В некоторых крупных нервных волокнах миелина становилось не меньше, а больше. Но этот миелин уже не выглядел здоровым.

Мозг — это не только нейроны

Когда речь заходит о памяти и старении мозга, внимание обычно сосредоточено на нейронах. Однако значительную часть нервной системы составляют другие клетки, обеспечивающие условия для их работы.

Среди них — олигодендроциты. Их главная известная функция — производство миелина.

Представьте электрический провод. По центру проходит проводник, а снаружи находится изоляция. В нервной системе роль «провода» выполняет аксон — длинный отросток нейрона, по которому передается сигнал. Миелин образует вокруг него многослойную оболочку.

Но это не просто защита. Правильно устроенный миелин позволяет нервному импульсу распространяться быстро и эффективно, а олигодендроциты также обеспечивают аксонам метаболическую поддержку.

Поэтому миелин непосредственно связан с тем, насколько согласованно работают удаленные участки мозга.

Ученые смогли проследить интеллект от 11 до 82 лет

Одна из сильных сторон работы — необычная история людей, мозг которых исследовали ученые.

Авторы использовали данные Lothian Birth Cohort 1936 — знаменитой шотландской когорты людей, родившихся в 1936 году.

Участники проходили тестирование интеллекта еще в 11-летнем возрасте. Затем их вновь начали подробно обследовать примерно в 70 лет и повторяли когнитивное тестирование приблизительно каждые три года до 82 лет.

Исследователи оценивали не только память. В анализ вошли десять стандартизированных тестов, отражавших скорость обработки информации, пространственное мышление, логическую память и другие когнитивные функции.

Это позволило решить важную проблему исследований старения.

У одного человека когнитивные показатели в 80 лет могут быть выше, чем у другого, просто потому, что они изначально отличались. Здесь же ученых интересовало другое: насколько быстро менялись способности конкретного человека с возрастом.

Для анализа когнитивной траектории после 70 лет были доступны данные 866 участников. Практически у всех — 865 из 866 — наблюдалось некоторое снижение общего когнитивного показателя, но скорость этого процесса существенно различалась.

Именно эти индивидуальные траектории затем сопоставили с изменениями белого вещества мозга.

При быстром когнитивном снижении изменялись сами нервные «кабели»

После смерти части участников исследователи изучили мозолистое тело — крупнейший пучок белого вещества, соединяющий полушария мозга.

Электронная микроскопия позволила буквально рассмотреть отдельные миелинизированные аксоны и измерить их диаметр и толщину окружающей оболочки.

У людей с более выраженным когнитивным снижением распределение нервных волокон смещалось в сторону меньшего диаметра.

Одновременно чаще встречались дегенерирующие структуры, в которых миелиновая оболочка сохранялась, а видимого аксона внутри уже не было.

Но наиболее неожиданным оказалось другое.

Чем больше миелина, тем лучше? Исследование показывает, что не всегда

Миелиновая оболочка вокруг крупных аксонов у людей с более быстрым когнитивным снижением оказалась толще.

На первый взгляд это парадокс.

Образование нового миелина необходимо для нормального обучения. В экспериментах на животных нарушение образования олигодендроцитов и обновления миелина ухудшает память. Поэтому легко сделать вывод: больше миелина должно означать более эффективную работу мозга.

Новое исследование показывает, почему эта логика слишком проста.

Значение имеет не максимальное количество миелина, а правильная организация системы «аксон — миелиновая оболочка».

Толщина миелина должна соответствовать диаметру нервного волокна. Эти параметры во многом определяют скорость проведения электрического импульса. Авторы приводят данные предыдущей работы, согласно которым размер аксона и характеристики миелина могут объяснять значительную часть различий в скорости проведения сигнала.

Если оболочка становится патологически толстой или нарушается ее структура, дополнительный миелин перестает быть преимуществом.

Это и есть один из главных поворотов исследования: при старении проблема белого вещества может заключаться не просто в потере миелина. В некоторых нервных волокнах его становится патологически много.

Олигодендроцитов оказалось не меньше, а больше

Следующий результат оказался еще неожиданнее.

Исследователи провели секвенирование РНК отдельных ядер клеток белого вещества мозга. После контроля качества в анализ вошли 45 437 клеточных ядер из образцов 14 человек.

Так ученые могли увидеть, какие типы клеток присутствуют в ткани и какие гены в них активны.

При более выраженном когнитивном снижении количество олигодендроцитов увеличивалось.

Дополнительное исследование ткани с помощью иммунного окрашивания подтвердило этот результат.

Получается парадоксальная картина: больше клеток, производящих миелин, соседствовало с более выраженным снижением когнитивных способностей.

Значит, вопрос может быть не только в количестве этих клеток, но и в их состоянии.

Ключ оказался внутри клеточной системы защиты

Сравнив активность генов разных подтипов олигодендроцитов, исследователи вышли на NRF2.

NRF2 — это белок-регулятор, управляющий работой множества генов, связанных с клеточной защитой. В частности, эта система участвует в ответе на окислительный стресс, аутофагии и других процессах, необходимых клетке для поддержания собственного состояния.

Аутофагия — своего рода внутриклеточная система переработки: поврежденные или ненужные компоненты разбираются и удаляются.

У людей с более выраженным когнитивным снижением доля олигодендроцитов, содержащих NRF2, была ниже.

Причем обнаруженная связь не объяснялась просто возрастом человека, его полом, уровнем интеллекта в детстве или выраженностью патологии мелких сосудов мозга.

Так появилась гипотеза: с возрастом часть олигодендроцитов может накапливаться, одновременно теряя нормальную защитную программу NRF2 и начиная неправильно регулировать миелин.

Эксперимент на мышах помог перейти от связи к механизму

Исследование человеческого мозга само по себе не позволяет установить направление причинности.

Можно увидеть, что снижение NRF2 связано с когнитивным ухудшением, но остается вопрос: способствует ли оно этому ухудшению или появляется уже как его следствие?

Поэтому исследователи создали мышей, у которых активность гена Nfe2l2, кодирующего NRF2, можно было избирательно снизить именно в олигодендроцитах.

Затем животных проверяли в водном лабиринте Морриса — тесте пространственного обучения и памяти.

И контрольные мыши, и животные с дефицитом NRF2 обучались. Но динамика обучения различалась.

У контрольных животных показатель времени в правильном секторе лабиринта улучшился в среднем на 57,75% относительно первого дня тестирования. У мышей с нарушением NRF2 в олигодендроцитах — на 27,82%.

Важно сформулировать результат точно: эксперимент не показал, что животные полностью потеряли способность учиться. У них было ослаблено улучшение результатов по мере обучения.

После этого исследователи изучили белое вещество мозга животных.

Картина оказалась похожей на наблюдавшуюся у людей: нервные волокна становились меньше, а миелиновая оболочка — толще.

Таким образом, эксперимент поддерживает предположение, что снижение NRF2 именно в олигодендроцитах способно способствовать изменениям миелина и когнитивной функции при старении.

Возможно, стареют не только нейроны, но и их обслуживающая система

Здесь исследование меняет привычный взгляд на старение мозга.

Олигодендроциты обычно воспринимаются как клетки поддержки: они создают миелин, помогают аксонам и участвуют в адаптации нервных сетей при обучении.

Но авторы предлагают более сложную картину.

Олигодендроцит может быть полезен не просто потому, что он существует и производит миелин. Его состояние имеет значение. При старении некоторые такие клетки, по-видимому, могут переходить в дисфункциональный режим.

Тогда процесс, который в молодом мозге помогает обучению и адаптации, потенциально способен стать избыточным или неправильно регулируемым.

Это принципиально отличается от идеи, что старение — исключительно история постепенной утраты клеток и тканей. Иногда проблема может возникать из-за того, что сохранившиеся клетки начинают работать иначе.

Откуда начинается этот сбой, пока неизвестно

Исследование не отвечает на важный вопрос: почему именно у некоторых людей олигодендроциты переходят в такое состояние.

Авторы рассматривают несколько возможных факторов.

Один из них — накопление самих олигодендроцитов. Анализ ранее полученных данных на мышах показал, что искусственное увеличение их количества может сопровождаться снижением экспрессии Nfe2l2.

Другими потенциальными факторами могут быть хроническое воспаление и сосудистые изменения мозга. Оба процесса способны влиять на NRF2 и биологию олигодендроцитов.

Есть и более необычная гипотеза.

На образование миелина влияет активность нейронов. Это полезный механизм: работа нервной сети способна перестраивать ее миелиновую инфраструктуру в соответствии с нагрузкой.

Но в стареющем мозге повышенная активность некоторых нейронных сетей иногда рассматривается как попытка компенсировать ухудшение функции. Авторы предполагают, что в определенных условиях такая компенсация теоретически может способствовать избыточному ремоделированию миелина.

Пока это именно гипотеза, а не установленный механизм.

NRF2 уже можно активировать лекарством — но это еще не лечение старения мозга

Исследование имеет очевидный фармакологический поворот.

Существуют препараты, способные активировать сигнальный путь NRF2. Один из наиболее известных — диметилфумарат, применяемый при рассеянном склерозе.

В экспериментальных исследованиях на животных активация NRF2 диметилфумаратом уже связывалась с улучшением когнитивных показателей в нескольких моделях неврологических нарушений. Есть также данные о когнитивных показателях у пациентов с рассеянным склерозом, получавших этот препарат.

Но из новой работы нельзя сделать вывод, что диметилфумарат предотвращает обычное возрастное снижение памяти у человека.

Авторы говорят о возможности изучения перепрофилирования активаторов NRF2 — то есть применения уже существующих лекарственных механизмов для новой задачи.

Между обнаружением терапевтической мишени и доказанным лечением находится большой путь: определение подходящего препарата и дозы, оценка безопасности, выбор пациентов и, главное, клинические испытания.

Самостоятельно принимать препарат от рассеянного склероза ради «защиты памяти» на основании этого исследования оснований нет.

Что исследование пока не доказало

Работа объединяет редкие продольные данные о когнитивных способностях людей, посмертное исследование мозга, электронную микроскопию, анализ активности генов и экспериментальную модель на животных. Это делает аргументацию значительно сильнее простой корреляции.

Но ограничения остаются существенными.

Детальный анализ ткани человеческого мозга проводился на небольших выборках. Например, электронно-микроскопические показатели оценивали примерно у 13–15 участников в зависимости от анализа, а секвенирование отдельных ядер — у 14.

Исследовалось преимущественно мозолистое тело. Нельзя автоматически считать, что те же процессы одинаково происходят во всех областях мозга.

Человеческая часть исследования показывает связь между состоянием олигодендроцитов, структурой миелина и скоростью когнитивного снижения, но не доказывает причинность. Причинный аргумент появляется благодаря экспериментам на мышах, а перенос результатов животных на человека всегда требует отдельной проверки.

Наконец, точный механизм, посредством которого снижение NRF2 приводит к патологическому утолщению миелина, пока не установлен. Авторы рассматривают нарушение аутофагии как одно из возможных объяснений, но это еще предстоит проверить.

Старение мозга оказалось сложнее простой потери клеток

Главная ценность работы не в том, что найден еще один «ген памяти».

Она показывает более интересный принцип.

Когнитивное старение может зависеть не только от гибели нейронов или разрушения миелина, но и от изменения поведения клеток, которые раньше помогали нервной системе.

В здоровой системе олигодендроциты и миелин ускоряют передачу информации. При определенных возрастных изменениях та же система может стать дисфункциональной: олигодендроцитов становится больше, защитная программа NRF2 ослабевает, структура миелина меняется, а крупные нервные волокна оказываются особенно уязвимыми.

Если этот механизм подтвердится в дальнейших исследованиях человека, он добавит новую терапевтическую стратегию к изучению старения мозга: не только защищать нейроны, но и возвращать поддерживающим их клеткам правильный режим работы.