Рак молочной железы может «подключать» нервы для собственного роста

Макрофаги оказались посредниками: опухоль использует их сигнал BDNF, чтобы привлечь сенсорные нервы

Опухоль — это не просто скопление бесконтрольно делящихся клеток. Вокруг раковых клеток постепенно формируется целая экосистема из кровеносных сосудов, соединительной ткани, иммунных клеток — и, как становится всё очевиднее, нервов.

Новое исследование, опубликованное в Cell Death & Differentiation, показывает, каким образом тройной негативный рак молочной железы может получать такую нервную сеть.

Главными посредниками неожиданно оказались клетки иммунной системы — макрофаги.

Почему тройной негативный рак особенно трудно лечить

Тройным негативным раком молочной железы, или TNBC, называют опухоли, в которых отсутствуют три важные терапевтические мишени: рецепторы эстрогена, прогестерона и избыточная экспрессия HER2.

Именно поэтому против таких опухолей нельзя использовать некоторые методы гормональной и HER2-направленной терапии, эффективные при других подтипах рака молочной железы.

Но исследователей интересовали не только сами опухолевые клетки.

Они изучали микроокружение опухоли — всё то, что находится вокруг раковых клеток и помогает или мешает им существовать.

Особое внимание привлекли нервы.

Нервные волокна обнаруживаются внутри многих солидных опухолей. Более того, предыдущие исследования показывали, что нервы могут участвовать в прогрессировании рака.

Оставался фундаментальный вопрос: откуда они там берутся?

Опухоль не создаёт новые нервы с нуля

Процесс называется аксоногенезом.

Представьте периферический нерв рядом с растущей опухолью. Он не обязательно формируется заново. Существующие нейроны могут удлинять свои отростки — аксоны — в сторону опухолевой ткани.

Для такого роста необходимы молекулярные сигналы.

Один из них — BDNF, brain-derived neurotrophic factor, или нейротрофический фактор мозга.

Название немного сбивает с толку. BDNF действительно хорошо известен благодаря своей роли в нервной системе: он помогает поддерживать жизнеспособность и рост нервных клеток.

Но действует BDNF не только в мозге.

Исследователи предположили, что опухоль может использовать этот нормальный биологический механизм в собственных интересах.

Самое интересное началось с макрофагов

Макрофаги — клетки иммунной системы. В обычных условиях они поглощают микроорганизмы и клеточный мусор, участвуют в воспалении и помогают восстанавливать повреждённые ткани.

И здесь появляется важная параллель.

При заживлении раны макрофаги выделяют нейротрофические факторы, способствующие восстановлению нервных волокон. Опухолевое микроокружение во многих отношениях напоминает хроническую рану, которая никак не заканчивает процесс восстановления.

Исследователи проверили, не используется ли тот же механизм при раке.

В мышиной модели TNBC они обнаружили, что на раннем этапе развития опухоли основным иммунным источником BDNF были именно макрофаги. Причём BDNF-положительные макрофаги преимущественно имели признаки проопухолевого состояния.

Получается необычная цепочка:

опухоль → макрофаг → BDNF → рост нервных волокон → поддержка опухоли.

Именно эта последовательность стала центральным результатом работы.

Что произошло, когда иммунные клетки лишили BDNF

Чтобы проверить причинную связь, исследователи использовали мышей, у которых иммунные клетки не могли нормально производить BDNF.

Результат оказался выраженным.

После трансплантации клеток TNBC у 60% таких животных опухоль вообще не сформировалась. Те опухоли, которые всё-таки развились, через 70 дней были меньше и имели значительно меньше нервных волокон, чем опухоли у контрольных животных.

Особенно уменьшалась сенсорная иннервация — то есть присутствие чувствительных нервных волокон.

Однако этого эксперимента было недостаточно.

Удаление BDNF из иммунных клеток могло повлиять на опухоль множеством других способов. Поэтому исследователям необходимо было отдельно проверить роль самих нервов.

Когда сенсорных нервов стало меньше, опухоль замедлилась

Учёные использовали несколько моделей TNBC и двумя различными способами уменьшали количество определённых сенсорных нервов: фармакологически и генетически.

В обоих случаях результат был сходным.

Опухоли росли медленнее, а их конечная масса была меньше.

Это важный момент исследования.

Связь перестаёт выглядеть просто как совпадение вида «в больших опухолях больше нервов». Эксперименты показывают, что сенсорная иннервация сама может активно способствовать росту опухоли — по крайней мере в исследованных мышиных моделях.

Эксперимент с возвращением макрофагов замкнул цепочку

Затем исследователи провели особенно показательный эксперимент.

Они взяли макрофаги нормальных мышей, способные производить BDNF, и перенесли их мышам, у которых иммунные клетки этого фактора были лишены.

Рост опухолей восстановился.

У животных, получавших нормальные макрофаги, опухоли формировались в 78% случаев, тогда как при переносе макрофагов без BDNF — только в 25%.

Восстанавливалась и иннервация опухоли.

Иммунная клетка, предназначенная в норме в том числе для защиты и восстановления тканей, оказалась частью инфраструктуры, которую рак использует для собственного развития.

Зачем раку вообще нужны нервы

На этот вопрос новое исследование пока не даёт окончательного ответа.

Авторы показали, что сенсорные нервы способствуют росту TNBC, но точный набор механизмов ещё предстоит установить.

Есть несколько направлений, которые уже известны из других исследований.

Нервные сигналы могут способствовать ангиогенезу — образованию новых кровеносных сосудов. Для растущей опухоли это критически важно: сосуды доставляют кислород и питательные вещества.

Сенсорные нервы также способны влиять на противоопухолевый иммунный ответ. В других моделях рака было показано, что их присутствие может способствовать подавлению иммунного контроля опухоли.

Есть данные и о взаимодействии нервов с процессами инвазии и метастазирования.

Но применительно именно к этой модели TNBC авторы пока не утверждают, какой из этих механизмов является главным.

Это следующий вопрос исследования.

Можно ли лишить опухоль нервной поддержки лекарством

Авторы проверили и эту идею.

Они использовали энтректиниб — препарат, ингибирующий несколько тирозинкиназ, включая семейство TRK-рецепторов, через которые передаются сигналы нейротрофинов.

Мышам с двумя моделями TNBC препарат давали после трансплантации опухолевых клеток.

В обеих моделях лечение уменьшало рост опухолей. Одновременно исследователи обнаружили снижение количества нервных волокон внутри опухолевой ткани.

Это делает путь BDNF–TRKB потенциально интересной терапевтической мишенью.

Но здесь особенно важно не перепутать экспериментальную возможность с готовым методом лечения.

Энтректиниб уже существует, но это не означает готовую терапию TNBC

Энтректиниб действительно является противоопухолевым препаратом. Однако клинически TRK-ингибиторы применяются прежде всего при опухолях с определёнными генетическими изменениями — слияниями генов NTRK.

В новом исследовании логика другая.

Авторы предполагают воздействовать на TRK-сигналинг не потому, что опухоль обязательно несёт NTRK-слияние, а чтобы нарушить взаимодействие BDNF с нервной системой опухоли.

Это принципиально новая гипотеза.

Но результаты получены главным образом на мышах. Исследование не показывает, что энтректиниб уже следует использовать для лечения обычного тройного негативного рака молочной железы без соответствующих одобренных показаний.

Кроме того, пан-TRK-ингибирование затрагивает нормальные физиологические функции этих рецепторов и может вызывать нежелательные эффекты. Поэтому авторы считают перспективным поиск более избирательного воздействия именно на TRKB.

Данные пациентов дают подсказку, но пока не доказательство

Чтобы проверить, имеет ли найденный механизм отношение к человеческому раку, исследователи обратились к данным The Cancer Genome Atlas.

Они обнаружили положительную связь между экспрессией BDNF и присутствием макрофагов в опухолях молочной железы.

Пациенты с одновременно высокой макрофагальной инфильтрацией и высокой экспрессией BDNF также имели худшие показатели выживаемости в проведённом авторами анализе.

Но здесь необходимо различать два уровня доказательств.

У мышей исследователи могли вмешиваться в механизм: удалять BDNF, уменьшать количество нервов, переносить макрофаги и блокировать TRK-сигналинг.

У людей использовался анализ уже существующих данных. Он показывает ассоциацию, но сам по себе не доказывает, что именно цепочка «макрофаги → BDNF → нервы» определяет течение заболевания у пациентов.

Новая онкология всё чаще изучает не только раковую клетку

Долгое время естественным центром онкологических исследований была сама опухолевая клетка: её мутации, рецепторы и способность бесконтрольно делиться.

Сегодня картина становится значительно сложнее.

Опухоль существует внутри организма и постепенно перестраивает окружающую среду под свои потребности. Она взаимодействует с иммунными клетками, сосудами, соединительной тканью и нервной системой.

Новое исследование показывает особенно наглядный пример такого взаимодействия.

Макрофаг выделяет молекулу, которая в нормальной физиологии помогает нервным клеткам. Нервные волокна растут в сторону опухоли. А возникшая нервная сеть, по экспериментальным данным, начинает помогать уже самой опухоли.

Поэтому потенциальной мишенью лечения становится не обязательно раковая клетка.

Иногда можно попытаться разрушить инфраструктуру, от которой она зависит.

Что исследование пока не позволяет утверждать

Работа убедительно демонстрирует механизм в нескольких экспериментальных моделях, но до клинического применения остаётся значительное расстояние.

Основные причинные эксперименты проводились на мышах с трансплантированными опухолевыми клетками. Это не полностью воспроизводит естественное развитие TNBC у человека.

Размеры некоторых экспериментальных групп были небольшими, что сами авторы связывают в том числе с доступностью генетически модифицированных животных.

Не установлено и то, каким именно способом сенсорные нервы поддерживают TNBC: через подавление иммунитета, стимуляцию сосудов, прямые сигналы опухолевым клеткам или сочетание нескольких механизмов.

Наконец, пока неизвестно, позволит ли достаточно избирательное подавление BDNF–TRKB-сигналинга воздействовать на опухоль у человека без неприемлемого вмешательства в нормальную работу нервной системы.

Поэтому сейчас речь идёт не о новом лечении рака молочной железы, а о новой биологической мишени, которую предстоит проверить.