15 сентября 1997: препараты для похудения сняли с рынка после проверки сердца

История fen-phen показала, почему успех лекарства не заканчивается его регистрацией

Когда похудение стало большим лекарственным рынком

Америка середины 1990-х переживала настоящий бум медикаментозного снижения веса. Фенфлурамин находился на рынке США с 1973 года, но новую жизнь ему дала комбинация с другим анорексигенным препаратом — фентермином (phentermine).

Её называли коротко: fen-phen.

Комбинация была примечательна важной регуляторной деталью. Оба препарата были разрешены FDA по отдельности, но сама схема фенфлурамин + фентермин официального одобрения FDA не получала. Тем не менее врачи широко назначали её off-label — вне зарегистрированного показания или режима применения.

Масштаб оказался огромным. По данным публикации исследователей Mayo Clinic в The New England Journal of Medicine, только в 1996 году в США было выписано более 18 млн рецептов на фенфлурамин и фентермин.

Рынок получил ещё один импульс в апреле 1996 года, когда FDA одобрило дексфенфлурамин — правовращающий изомер фенфлурамина — для длительной терапии ожирения. Он продавался под торговым названием Redux.

Для фармацевтического рынка складывалась почти идеальная ситуация: огромная неудовлетворённая потребность, хроническое заболевание, миллионы потенциальных пациентов и лекарства, которые позволяли перенести борьбу с весом из области одной только диеты и силы воли в область фармакотерапии.

Но летом 1997 года история резко изменилась.

Сердца пациентов рассказали другую историю

В Mayo Clinic и медицинском центре MeritCare врачи столкнулись с необычными поражениями клапанов сердца у женщин, принимавших фенфлурамин вместе с фентермином.

28 августа 1997 года группа Хайди Коннолли (Heidi M. Connolly) опубликовала в The New England Journal of Medicine описание 24 женщин, получавших fen-phen.

Эхокардиография показывала необычную картину: утолщение и изменение клапанных структур, клапанную регургитацию — обратный ток крови из-за неполного закрытия клапана — причём поражаться могли сразу несколько клапанов. У восьми пациенток была также выявлена лёгочная гипертензия, а пяти к моменту публикации уже потребовалось кардиохирургическое вмешательство.

Картина была настолько характерной, что патология напоминала поражение клапанов при карциноидном синдроме — состоянии, при котором опухоль может вырабатывать большие количества биологически активных веществ, включая серотонин.

Это оказалось важной подсказкой.

Фенфлурамин и его метаболит норфенфлурамин воздействовали на серотониновую систему. Позднее исследования помогли связать лекарственно-индуцированное поражение клапанов прежде всего с активацией серотониновых 5-HT2B-рецепторов на клетках сердечных клапанов.

Самыми тревожными оказались люди, которые ничего не чувствовали

Первые сообщения можно было рассматривать как серию необычных клинических случаев. Для регулятора этого ещё недостаточно, чтобы понять масштаб риска.

Перелом произошёл, когда врачи начали целенаправленно обследовать людей, принимавших эти препараты.

В начале сентября FDA получило результаты пяти независимых эхокардиографических обследований. В совокупности они охватывали 284 человека, подвергавшихся воздействию фенфлурамина или дексфенфлурамина — отдельно либо преимущественно в комбинации с фентермином.

По критериям FDA признаки патологической клапанной регургитации выявлялись в разных выборках у 30,0–38,3% обследованных. Общая оценка составила 32,8%.

И здесь находится, пожалуй, самая важная деталь всей истории.

Проблему обнаружили не только потому, что тысячи пациентов начали обращаться к врачам с тяжёлыми сердечными симптомами. Напротив, исследования распространённости специально включали людей без очевидной истории сердечного заболевания или сердечных симптомов.

Клапаны могли уже изменяться, пока человек продолжал считать себя здоровым.

Именно инструментальная диагностика — эхокардиография, то есть ультразвуковое исследование сердца — позволила увидеть сигнал безопасности, который клиническое наблюдение могло обнаружить значительно позже.

15 сентября FDA остановило рынок

15 сентября 1997 года FDA объявило, что попросило производителей добровольно вывести из обращения фенфлурамин и дексфенфлурамин. Производители согласились.

Это было именно добровольное изъятие по запросу регулятора, а не одномоментный формальный запрет всей лекарственной терапии ожирения.

И здесь особенно важно не повторять ошибку, которая до сих пор встречается в пересказах истории fen-phen.

Фентермин FDA с рынка не снимало.

Регулятор прямо указал, что не требует его отзыва. Сигнал клапанного поражения был связан с воздействием фенфлурамина и дексфенфлурамина, в том числе при их использовании в комбинациях с фентермином. В последующем анализе CDC/FDA среди подтверждённых сообщений о клапанной патологии не оказалось случаев, где пациент принимал бы только фентермин.

На следующий день, 16 сентября 1997 года, Всемирная организация здравоохранения выпустила международное предупреждение №63: «Fenfluramine and dexfenfluramine — withdrawn: cardiotoxicity (USA)».

За считаные недели проблема, замеченная отдельными клиницистами и специалистами эхокардиографии, превратилась в международный сигнал лекарственной безопасности.

От 24 женщин до решения для миллионов пациентов

История особенно хорошо показывает, как на самом деле работает фармаконадзор.

Сначала возник небольшой кластер необычных случаев. Затем FDA 8 июля 1997 года выпустило предупреждение и обратилось примерно к 700 000 американских медицинских специалистов и учреждений с просьбой сообщать о похожих наблюдениях.

Поток информации начал расти.

К 30 сентября FDA получило 144 спонтанных сообщения о клапанных нарушениях у людей, принимавших фенфлурамин или дексфенфлурамин с фентермином либо без него. Из 132 сообщений с достаточной информацией 113 соответствовали принятому определению случая.

У 27 из этих 113 пациентов потребовалась операция по замене клапана. Трое умерли после хирургического вмешательства.

Но регулятор не ждал, пока накопятся тысячи тяжёлых исходов.

Решающим стал не абсолютный объём сообщений, а сочетание нескольких сигналов: необычная морфология поражения, биологически правдоподобная связь, повторяемость наблюдений в разных местах и неожиданно высокая распространённость клапанных изменений при активном эхокардиографическом скрининге.

Именно так хороший фармаконадзор отличается от простого подсчёта жалоб.

Лекарство исчезло, молекула осталась

У этой истории есть продолжение, которое делает её ещё интереснее.

Фенфлурамин не исчез из медицины навсегда.

Спустя более двух десятилетий молекула вернулась в американскую клиническую практику уже совершенно в другой роли. В 2020 году FDA одобрило фенфлурамин в форме раствора для лечения судорог при синдроме Драве — редкой тяжёлой эпилептической энцефалопатии.

Это важный контраст.

В 1997 году регулятор убрал фенфлурамин с массового рынка лечения ожирения из-за неприемлемого соотношения пользы и риска. Но это не означало, что молекула стала «плохой» во всех возможных медицинских ситуациях.

Соотношение польза–риск существует не само по себе. Оно зависит от заболевания, тяжести состояния, альтернатив лечения, дозы, продолжительности терапии, характеристик пациента и возможностей контролировать безопасность.

Для фармацевтической индустрии это один из самых полезных уроков всей истории.

Почему эта история важна сегодня

Через почти три десятилетия параллель с современным рынком препаратов против ожирения очевидна.

Ожирение снова стало одним из крупнейших направлений мировой фармацевтики. Агонисты рецептора ГПП-1 и другие современные инкретиновые препараты изменили не только лечение диабета и ожирения, но и само представление рынка о масштабах фармакотерапии веса.

Однако история fen-phen не означает, что сегодняшние препараты повторят судьбу фенфлурамина. У них другие молекулярные мишени, другие механизмы действия и значительно более масштабные программы клинических исследований.

Урок заключается в другом.

Чем успешнее становится препарат и чем больше людей начинают принимать его длительно, тем важнее данные реальной клинической практики. Даже крупное рандомизированное исследование имеет ограниченный размер и продолжительность. После выхода лекарства на рынок экспозиция может измеряться уже миллионами пациенто-лет — и тогда становятся видны события, которые практически невозможно надёжно обнаружить до регистрации.

Для медицинских подразделений фармкомпаний это напоминание о ценности постмаркетингового наблюдения — систематического наблюдения за безопасностью после выхода препарата на рынок.

Для коммерческих команд — о том, что быстрый рост категории одновременно увеличивает регуляторный риск: каждый новый миллион пациентов повышает вероятность обнаружения редких или отсроченных эффектов.

Для аптечного рынка — о том, насколько быстро популярная терапевтическая категория может измениться после появления нового сигнала безопасности.

Для врачей — о необходимости воспринимать безопасность не как список побочных эффектов из инструкции, а как постоянно обновляющуюся систему знаний.

А для пациентов — о парадоксе современной фармакотерапии: отсутствие симптомов ещё не всегда означает отсутствие лекарственного вреда.

История 1997 года особенно хорошо показывает ещё один принцип. Регуляторная система работает лучше всего не тогда, когда заранее знает все риски лекарства, — это практически невозможно, — а когда способна быстро распознать новый сигнал, проверить его разными способами и изменить решение по мере появления данных.