Почему биологическое старение идет у каждого по своей траектории

Старение оказалось не единой программой: молекулярные траектории людей расходятся с возрастом

Один возраст — разные молекулярные истории

Возраст человека легко измерить календарем, но гораздо сложнее определить, что именно происходит с его организмом по мере старения. Люди одного года рождения могут заметно различаться по состоянию сердечно-сосудистой системы, обмену веществ, иммунитету и риску возрастных заболеваний. Новая работа международной группы под руководством исследователей Королевского колледжа Лондона показывает, насколько глубоко эта неоднородность прослеживается на молекулярном уровне.

Проект MultiMuTHER был создан на базе британской когорты TwinsUK. Исследователи наблюдали 335 женщин-близнецов до восьми лет, неоднократно получая образцы цельной крови и сыворотки. Вместо традиционного сравнения молодых и пожилых людей ученые могли видеть, как молекулярный профиль меняется у одного и того же человека с течением времени.

Это принципиальное различие. Если взять кровь у 30-летнего и 70-летнего человека, найденные различия необязательно возникли именно вследствие старения. Они могут отражать генетику, образ жизни, перенесенные заболевания, питание или десятилетия разных воздействий окружающей среды. Продольное наблюдение позволяет частично решить эту проблему: человек становится собственной точкой сравнения.

Исследователи анализировали транскриптом — совокупность молекул РНК, показывающих, какие гены в данный момент активны, — и метаболом, то есть множество небольших молекул, возникающих в процессе обмена веществ. Всего оценивалась активность примерно 16 000 генов и большое число метаболитов.

За период наблюдения устойчивые изменения обнаружили для 5 061 гена и 181 метаболита.

Но именно здесь возник главный результат работы: средняя возрастная тенденция далеко не всегда описывала происходящее с конкретным человеком.

Средняя траектория старения скрывает индивидуальные отклонения

Некоторые молекулярные изменения действительно были достаточно последовательными. Например, исследователи наблюдали снижение экспрессии TP53 — гена, кодирующего белок p53. Он участвует в защите генома: реагирует на повреждения ДНК и может остановить деление поврежденной клетки либо запустить ее гибель.

Однако даже для подобных общих тенденций индивидуальные траектории расходились. У части участниц изменение было слабее среднего, а иногда происходило в противоположном направлении.

Особенно наглядным примером стал CXCL9 — ген, связанный с воспалительными процессами и ранее изучавшийся как один из молекулярных показателей возрастных изменений. Его динамика заметно различалась между людьми.

Это важнее, чем просто биологическая вариабельность. Большая часть исследований старения ищет признаки, которые в среднем отличают молодую популяцию от пожилой. Но если один и тот же показатель у разных людей способен изменяться с разной скоростью или даже в разных направлениях, универсальный биомаркер старения может оказаться значительно менее информативным для отдельного человека, чем предполагает его средняя связь с возрастом.

Иными словами, молекулярная характеристика «типичного 60-летнего человека» не обязательно хорошо описывает конкретного 60-летнего человека.

Иммунная система не просто слабеет — она перестраивается

Еще один результат касается привычного представления об иммунном старении. Его часто описывают как постепенное ослабление иммунитета, однако полученные данные показывают более сложную картину.

Экспрессия генов, связанных с различными иммунными клетками, менялась неодинаково. С возрастом снижалась активность ряда программ, связанных с Т-клетками адаптивного иммунитета. Это специализированная часть иммунной системы, способная распознавать конкретные угрозы и формировать иммунологическую память.

Одновременно возрастала активность некоторых программ, связанных с клетками врожденного иммунитета, включая естественные киллеры. Поэтому происходящее точнее описывать не как равномерное угасание иммунитета, а как изменение его внутреннего баланса.

Такое перестроение согласуется с концепцией хронического возрастного воспаления — устойчивого слабовыраженного воспалительного состояния, которое становится более распространенным с возрастом и связано с рядом хронических заболеваний.

При этом результаты MultiMuTHER добавляют важную деталь: даже этот процесс нельзя считать одинаковым для всех. Изменения зависели от типа клеток и различались между участницами.

Время суток и сезон способны менять молекулярную картину

Один из наиболее практически важных выводов исследования заключается в том, насколько сильно измеряемые молекулярные показатели зависят от контекста.

Авторы обнаружили связи примерно четверти изученных генов и около четверти метаболитов с сезонностью. С циркадными, то есть суточными, ритмами были связаны примерно четверть генов и еще более значительная доля метаболитов.

Это создает серьезную методологическую проблему для будущих анализов «биологического возраста».

Представим, что человеку измеряют сотни молекулярных показателей и через несколько лет повторяют исследование. Изменение результата еще не означает, что оно вызвано старением. Первый образец мог быть получен утром зимой, второй — днем летом. Мог измениться состав циркулирующих клеток крови или воздействие окружающей среды.

Поэтому чем точнее становятся молекулярные измерения, тем важнее отделять сигнал старения от обычной физиологической динамики организма.

Авторы выявили также 128 генов и два метаболита, временные изменения которых зависели от генотипа. Это еще один аргумент против представления о полностью универсальной молекулярной программе старения: наследственные различия способны влиять не только на исходный уровень показателя, но и на характер его изменения во времени.

Ограничение ПФАС оказалось заметно даже в крови участников

Необычный результат исследования связан не столько со старением, сколько с воздействием окружающей среды.

В крови участниц со временем снижались концентрации некоторых пер- и полифторалкильных веществ — ПФАС. Это большая группа чрезвычайно устойчивых синтетических соединений, которые использовались в промышленности и потребительских товарах и способны длительно сохраняться в окружающей среде и организме.

Авторы считают наблюдаемое снижение совместимым с последствиями ограничений использования некоторых ПФАС в Великобритании.

Особенно интересно, что изменение воздействия этих веществ не существовало изолированно от остальной молекулярной системы. Динамика ПФАС была связана с изменениями экспрессии части генов и концентраций метаболитов.

Этот результат нельзя интерпретировать как доказательство того, что конкретное регулирование непосредственно вызвало все обнаруженные молекулярные изменения: исследование наблюдательное. Но он демонстрирует более общий принцип. Молекулярный профиль человека отражает не только возраст и наследственность, но и меняющуюся среду, в которой проходит его жизнь.

Биологическое старение в таком представлении становится не автономной программой организма, а результатом взаимодействия внутренних процессов с внешними воздействиями.

Стареет не только кровь: кожа показывает другой уровень той же сложности

Насколько индивидуальная динамика крови отражает старение других органов, пока неизвестно. Это одно из главных ограничений MultiMuTHER: исследователи анализировали кровь, тогда как сердце, мозг, мышцы, печень и кожа имеют собственные клеточные системы и молекулярные траектории.

Недавняя работа исследователей из Испании, Германии и других стран, опубликованная в Nature Aging, хорошо показывает эту тканевую специфичность на примере кожи.

Группа под руководством Гиомар Соланас и Сальвадора Аснара Бенита обнаружила, что в стареющем эпидермисе изменяется взаимодействие белков BMAL1 и YAP. BMAL1 широко известен как один из компонентов молекулярных часов клетки, тогда как YAP помогает клеткам реагировать на механические свойства окружающей ткани и участвует в регуляции их состояния.

В молодой коже взаимодействие этих белков участвует в поддержании нормальной функции эпидермиса. В стареющей коже комплекс начинает активнее связываться с участками ДНК, регулирующими воспалительные гены. В результате прежняя регуляторная система частично переключается на поддержание хронического воспалительного состояния.

Работа была выполнена преимущественно на мышах, хотя авторы использовали и данные человеческой кожи для подтверждения части обнаруженных взаимосвязей. Поэтому говорить о готовой терапевтической мишени для человека преждевременно.

Но вместе с MultiMuTHER это исследование подчеркивает более широкий сдвиг в биологии старения: ученые постепенно переходят от поиска единственного механизма старения к картированию множества взаимодействующих процессов, различающихся между тканями, клетками, людьми и периодами жизни.

Персонализированное старение еще не означает персонализированное лечение

Наиболее привлекательная перспектива MultiMuTHER — возможность в будущем отслеживать собственную молекулярную траекторию человека и замечать момент, когда она начинает отклоняться от его обычного состояния.

Это принципиально иной подход к ранней диагностике.

Сегодня многие лабораторные показатели интерпретируются относительно диапазона, полученного для большой популяции. Продольные мультиомные данные потенциально позволяют добавить второй уровень сравнения: насколько человек отличается не только от других людей его возраста, но и от собственной предыдущей биологии.

Если определенная молекулярная система годами оставалась стабильной, а затем начала быстро изменяться, такой сдвиг теоретически может оказаться более информативным, чем одно значение внутри широкого популяционного диапазона.

Однако до клинического применения этого подхода далеко.

Исследование включало только 335 женщин из когорты TwinsUK. Выборка относительно невелика для построения универсальной модели старения и не позволяет автоматически переносить результаты на мужчин, другие этнические группы и популяции с иными условиями жизни.

Наблюдение продолжалось до восьми лет — значительный срок для молекулярного исследования, но небольшая часть человеческой жизни. Кроме того, изучались главным образом кровь и сыворотка, а молекулярное старение разных органов может идти неодинаково.

Наконец, обнаружение молекулярного изменения еще не означает, что оно вызывает возрастное заболевание. Одни изменения могут быть причиной нарушения, другие — его следствием, третьи — компенсаторной реакцией организма, а некоторые могут сопровождать нормальное здоровое старение без патологического значения.

Главный практический сдвиг — искать не «возраст», а отклонение от собственной траектории

Для медицины результат MultiMuTHER важен прежде всего не как новый тест на старение, а как предупреждение против чрезмерно простой интерпретации подобных тестов.

Рынок уже предлагает различные оценки «биологического возраста», основанные на эпигенетических, белковых, метаболических и других молекулярных признаках. Новая работа не показывает, что такие методы бесполезны. Она показывает, почему одной итоговой цифры может быть недостаточно для описания сложного биологического процесса.

Если молекулярный профиль зависит от времени суток, сезона, клеточного состава крови, генотипа и воздействия окружающей среды, будущие системы оценки старения должны будут учитывать эти источники вариабельности.

Еще перспективнее может оказаться переход от вопроса «на сколько лет выглядит организм?» к другому: «как меняется этот конкретный организм и когда его траектория начинает отклоняться от здоровой?»

Именно здесь продольные исследования способны приблизить биологию старения к прецизионной медицине. Для этого потребуются гораздо более крупные и разнообразные когорты, стандартизированные повторные измерения, наблюдение в течение десятилетий и связь молекулярных изменений с реальными клиническими исходами — развитием диабета, сердечно-сосудистых, онкологических и нейродегенеративных заболеваний.