25 сентября: пациент, который заставил науку заняться своей редкой болезнью

История Клода Сен-Жана показывает, как пациенты превратились из объектов медицины в участников создания новых лекарств

Подросток на Expo 67

Монреаль, лето 1967 года. Всемирная выставка Expo 67 должна была демонстрировать будущее: новые технологии, архитектуру, транспорт, представления о мире, который становился всё более научным.

Почти пятнадцатилетний Клод Сен-Жан (Claude St-Jean), работавший на выставке волонтёром, в это время заметил совсем другое. Ему становилось всё труднее сохранять равновесие и координировать движения.

Позднее ему диагностировали атаксию Фридрейха — наследственное нейродегенеративное заболевание, поражающее нервную систему и нередко сердце. Болезнь обычно начинается в детстве или подростковом возрасте и постепенно нарушает ходьбу, координацию, речь и другие функции.

Сегодня известно, что заболевание связано с недостатком белка фратаксина, необходимого для нормальной работы митохондрий. Но в конце 1960-х не был известен ни ген FXN, ни молекулярный механизм болезни, ни способ воздействовать на её течение.

И лечения не существовало.

Когда пациенту нечего предложить

Для человека с редким заболеванием это означало не только отсутствие лекарства.

Возникала более фундаментальная проблема: чтобы создать терапию, сначала нужно было достаточно хорошо описать болезнь, собрать пациентов, заинтересовать исследователей, сформировать научную сеть и найти деньги на работу, результат которой невозможно было гарантировать.

Редкие заболевания особенно плохо вписывались в эту систему. Небольшая популяция пациентов означала ограниченный коммерческий интерес, а недостаток исследований делал разработку препаратов ещё более рискованной.

Сен-Жан решил изменить саму постановку вопроса.

В 1972 году он основал Канадскую ассоциацию атаксии Фридрейха — первую пациентскую ассоциацию, посвящённую этому заболеванию. Организация собирала средства, поддерживала пациентов и добивалась проведения научных исследований.

Для начала 1970-х это было гораздо менее привычным явлением, чем кажется сегодня. Пациент традиционно находился в конце медицинской цепочки: врач ставил диагноз, исследователь изучал болезнь, фармацевтическая индустрия создавала препарат, а пациент получал то, что медицина могла ему предложить.

Сен-Жан попытался пройти эту цепочку в обратном направлении.

Пациент нашёл исследователя

Его настойчивость привлекла внимание канадского невролога Андре Барбо (André Barbeau), работавшего в Монреальском институте клинических исследований.

В середине 1970-х Барбо организовал крупную кооперативную программу по изучению атаксии Фридрейха. Исследование стало международным и междисциплинарным: требовалось точнее описать клинические проявления заболевания, его наследование, патологию и возможные биохимические механизмы.

В последующие годы результаты этой работы публиковались в научной литературе и помогли превратить плохо изученное заболевание в самостоятельное направление исследований.

Причинно-следственную связь здесь важно формулировать осторожно. Один пациент не «открыл» механизм болезни и не создал будущие лекарства. Это сделали поколения врачей, генетиков, биохимиков и специалистов по разработке препаратов.

Но сохранившиеся исторические материалы позволяют утверждать другое: Сен-Жан помог создать условия, при которых систематическое исследование его болезни получило дополнительный импульс.

Государство отметило пациента за вклад в медицинскую науку

В этой истории есть деталь, особенно необычная даже сегодня.

11 июля 1977 года Клода Сен-Жана назначили членом Ордена Канады. В официальной записи генерал-губернатора Канады основанием названы его работа как президента-основателя Канадской ассоциации атаксии Фридрейха, поддержка пациентов и вклад в стимулирование медицинских исследований заболевания.

Ему было около 25 лет.

Фактически одна из высших гражданских наград страны была присуждена молодому человеку не за собственное лабораторное открытие, а за то, что он сумел подтолкнуть медицинскую науку к исследованию болезни, которой страдал сам.

Это ранний пример модели, которая спустя десятилетия станет одной из важнейших особенностей разработки препаратов для редких заболеваний: пациентское сообщество может быть не только получателем результата исследований, но и частью инфраструктуры, которая делает эти исследования возможными.

От пациентской организации до гена

Но даже после появления исследовательских групп путь оказался очень длинным.

Только в 1988 году генетический дефект атаксии Фридрейха удалось локализовать на 9-й хромосоме. В 1996 году международная группа исследователей идентифицировала ген, который сегодня называется FXN, и обнаружила основной молекулярный дефект заболевания.

У большинства пациентов им оказалось необычное расширение последовательности GAA внутри гена.

Это открытие изменило саму природу диагноза. Болезнь, которую прежде приходилось определять главным образом по клинической картине, получила молекулярный маркер. Стало возможным точнее подтверждать диагноз, исследовать естественное течение заболевания и разбираться в его механизмах.

Постепенно выяснилось, что недостаток фратаксина нарушает работу митохондрий и процессов, связанных с железо-серными кластерами — структурами, необходимыми многим клеточным белкам и ферментам. Особенно уязвимыми оказываются ткани с высокой энергетической потребностью, включая нервную систему и сердце.

Научный вопрос изменился. Исследователи уже спрашивали не только «что это за болезнь?», но и «на какую часть её биологии можно воздействовать лекарством?».

Первое лекарство пришлось ждать ещё почти три десятилетия

28 февраля 2023 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило омавелоксолон (omaveloxolone, Skyclarys) как первую терапию атаксии Фридрейха.

Между созданием пациентской организации Сен-Жана и первым одобренным в США препаратом прошло более 50 лет.

Это важная оговорка для любой истории о редких заболеваниях. Создание сообщества не превращает фундаментальное исследование в лекарство автоматически. Между ними лежат десятилетия молекулярной биологии, естественно-исторических исследований, разработки клинических шкал, поиска терапевтических мишеней и клинических испытаний.

Омавелоксолон тоже не является излечением болезни. Препарат воздействует на один из связанных с заболеванием клеточных путей и предназначен для замедления функционального ухудшения, а не для исправления генетической причины атаксии Фридрейха.

Тем не менее для заболевания, которое во времена Сен-Жана фактически находилось за пределами лекарственной терапии, само появление одобренного препарата стало принципиальным переходом.

В Европейском союзе Skyclarys также получил разрешение для лечения взрослых и подростков с 16 лет. Препарат имеет статус орфанного — предназначенного для редкого заболевания, разработка терапии которого без специальных стимулов могла бы быть экономически затруднена.

Почему эта история важна сегодня

Современная фармацевтика редких заболеваний во многом построена вокруг инфраструктуры, которой почти не существовало, когда заболел Сен-Жан.

Сегодня пациентские организации помогают создавать регистры и естественно-исторические когорты, соединяют пациентов с исследовательскими центрами, поддерживают исследования, участвуют в обсуждении значимых для больных конечных точек клинических испытаний и объясняют регуляторам, какие изменения действительно важны для повседневной жизни человека.

Для фармацевтической компании это не благотворительное дополнение к разработке препарата. При очень малой популяции пациентов способность найти больных, правильно описать течение заболевания и выбрать измеримый клинический результат становится частью самой модели разработки.

История атаксии Фридрейха показывает и другую сторону проблемы. Между первым пациентским движением, идентификацией гена и первым лекарством прошли десятилетия. Даже когда биологическая причина заболевания известна, превращение знания в терапию остаётся отдельной и значительно более сложной задачей.

Для российского фармрынка эта логика особенно актуальна в области орфанных заболеваний. Доступность генетической диагностики, маршрутизация пациентов, регистры, экспертные центры и взаимодействие пациентских организаций с врачами, государством и индустрией определяют не только качество помощи. Они влияют на то, существует ли вообще достаточно структурированная среда для клинических исследований и появления новых терапий.

А для врачей история Сен-Жана напоминает: диагноз редкой болезни заканчивает диагностический поиск только для одного пациента. Для медицины он иногда становится началом нового исследовательского вопроса.

25 сентября поэтому имеет смысл говорить не просто об «осведомлённости». Для редких заболеваний видимость — часть научной инфраструктуры. Чтобы болезнь получила исследователей, финансирование, клинические программы и в конечном счёте лекарства, сначала она должна перестать быть невидимой.