Почему полезный шпинат может усиливать воспаление кишечника

При болезни Крона и язвенном колите проблема может быть не в самой еде, а в том, как кишечник обращается с оксалатом

Шпинат, миндаль и батат обычно оказываются в списках продуктов, которые принято считать полезными. Но для некоторых людей значение может иметь не только то, что находится в тарелке.

Исследователи из Университета Северной Каролины обнаружили возможный механизм, при котором природный компонент растительной пищи — оксалат — задерживается в кишечнике людей с воспалительными заболеваниями кишечника и может усиливать уже существующее воспаление.

Речь прежде всего о болезни Крона и язвенном колите — двух основных формах воспалительных заболеваний кишечника, или ВЗК.

И это принципиально отличается от утверждения «шпинат вызывает воспаление кишечника».

Оксалат известен по камням в почках, но теперь появился другой вопрос

Оксалат — небольшая органическая молекула, присутствующая в растительной пище в очень разных количествах. Особенно много его может быть, например, в шпинате, некоторых орехах и других продуктах.

До сих пор медицинский интерес к оксалату был связан главным образом с почками: при определённых условиях он участвует в образовании кальций-оксалатных камней.

Авторы нового исследования задали другой вопрос: что происходит с оксалатом до того, как он покидает кишечник?

Для человека с ВЗК этот вопрос оказался неожиданно важным.

Кишечная стенка не является пассивной трубкой. В её клетках работают транспортные белки, которые перемещают различные вещества между просветом кишечника и организмом. Среди них есть представители семейства SLC26, участвующие в обмене оксалата и других ионов.

Исследователи изучили экспрессию генов этих транспортных систем в тканях людей с болезнью Крона и язвенным колитом.

Уровни двух из них — SLC26A2 и SLC26A3 — оказались последовательно снижены при разных формах ВЗК и в разных отделах кишечника.

Причём в активно воспалённой ткани их экспрессия снижалась ещё сильнее.

Один и тот же рацион — разное количество оксалата в кишечнике

Здесь появляется центральный результат исследования.

У пациентов с болезнью Крона исследователи обнаружили больше оксалата в кале, хотя привычное потребление оксалата с пищей существенно не отличалось от контрольной группы.

Правда, эта часть исследования была небольшой: данные пищевого опросника имелись лишь у 4 участников контрольной группы и 11 пациентов с болезнью Крона. Поэтому делать из неё самостоятельный клинический вывод нельзя.

Авторы использовали и другой подход — ДНК-метабаркодинг. Метод позволяет обнаруживать генетические следы съеденных растений в образцах кала и таким образом получать более объективную информацию о разнообразии растительной пищи.

И здесь заметной разницы между группами также не обнаружили.

Получается важный поворот: повышенное содержание оксалата в кишечнике при болезни Крона может объясняться не просто тем, что человек съел больше продуктов с оксалатом.

Различаться может сама способность кишечника с ним обращаться.

Вот где меняется привычный взгляд на «полезную» еду

Обычно диетические исследования строятся вокруг вопроса: какой продукт человек ел?

Эта работа предлагает добавить второй вопрос: что организм сделал с молекулами из этого продукта?

Представьте двух людей, съевших одинаковую порцию растительной пищи. Количество поступившего оксалата может быть похожим, но его дальнейшая судьба — нет.

Если работа транспортных систем нарушена, больше оксалата может оставаться внутри просвета кишечника.

А при ВЗК это особенно интересно, потому что кишечный барьер и иммунная система уже находятся в изменённом состоянии.

Возникает потенциальный механизм обратной связи: воспаление сопровождается снижением экспрессии транспортных белков, оксалат хуже обрабатывается кишечником, его локальная концентрация увеличивается, а это, в свою очередь, может дополнительно поддерживать воспалительную реакцию.

Именно этот механизм исследователи попытались проверить экспериментально.

Оксалат усиливал колит у мышей

Одних наблюдений у пациентов недостаточно, чтобы доказать, что оксалат действительно способствует воспалению. Повышенное содержание вещества может быть следствием заболевания, а не его причиной.

Поэтому авторы перешли к экспериментальным моделям.

Мышам давали стандартный либо обогащённый оксалатом рацион, а затем в одной модели вызывали повреждение кишечника декстран-сульфатом натрия — веществом, используемым для экспериментального моделирования колита.

Результат оказался выраженным.

Животные, получавшие одновременно оксалат и вызывающий колит агент, имели худшую выживаемость: вероятность выжить была на 60% ниже по сравнению с другими экспериментальными группами. У них также наблюдались более значительная потеря массы тела, укорочение толстой кишки и признаки более выраженного повреждения кишечного барьера.

Кроме того, воспаление сохранялось дольше в период восстановления.

Но здесь есть важнейшая оговорка: мыши получали рацион с добавлением 1% оксалата. Сами авторы подчёркивают, что в экспериментах на животных необходимы относительно высокие концентрации для получения измеримого физиологического эффекта.

Такую экспериментальную дозу нельзя напрямую переводить в количество шпината, миндаля или другой пищи для человека.

Генетическая уязвимость усиливала эффект

Исследователи проверили ещё две линии мышей, генетически предрасположенных к спонтанному колиту.

У них интересующие авторов транспортные системы SLC26A2 и SLC26A3 были снижены ещё до назначения экспериментального рациона.

После добавления оксалата воспаление возникало раньше и становилось выраженнее. Больше оксалата обнаруживалось и в кишечном содержимом животных.

Получилась цепочка, напоминающая наблюдения у людей:

сниженная активность транспортных систем → больше оксалата остаётся в кишечнике → более выраженное воспаление у восприимчивого организма.

Это ещё не доказательство такой же причинной последовательности у человека. Но именно сочетание человеческих данных и контролируемых экспериментов делает гипотезу значительно интереснее простого наблюдения пищевой ассоциации.

Иммунные клетки показали, куда может вести эта цепочка

Следующий вопрос — каким образом молекула оксалата вообще может влиять на воспаление?

Авторы работали с макрофагами и дендритными клетками — компонентами врождённой иммунной системы. Эти клетки распознают потенциальные угрозы и участвуют в запуске воспалительного ответа.

Особенно показательным оказался эксперимент с липополисахаридом, или LPS. Это компонент наружной мембраны грамотрицательных бактерий, с которым иммунная система кишечника постоянно сталкивается из-за присутствующей там микробиоты.

Сам по себе оксалат не вызвал сильного выброса интерлейкина-1β в использованных условиях. Но в сочетании с LPS воспалительный ответ макрофагов и дендритных клеток заметно усиливался.

Интерлейкин-1β — один из ключевых сигнальных белков воспаления.

Это помогает понять, почему одна и та же пища теоретически может иметь совершенно разное значение для здорового кишечника и для кишечника с нарушенным барьером и хроническим воспалением.

Оксалат не оказался прямым ядом для клеток кишечника

Есть ещё одна деталь, которая делает механизм интереснее.

В культуре кишечных эпителиальных клеток исследователи не обнаружили прямого цитотоксического действия оксалата.

При этом у животных повреждение кишечного барьера было выраженным.

Это расхождение предполагает, что механизм может быть непрямым: через иммунные клетки, существующее повреждение барьера, микробиом или комбинацию этих факторов.

Именно поэтому из исследования нельзя сделать простой вывод «оксалат повреждает кишечную стенку».

Биология, вероятно, сложнее.

В этой истории есть ещё один участник — микробиом

Человек практически не умеет самостоятельно расщеплять оксалат ферментативно. Зато это способны делать некоторые кишечные микроорганизмы.

Особый интерес представляет Oxalobacter formigenes — бактерия, использующая оксалат в своём метаболизме. В предыдущих исследованиях её содержание было снижено у людей с ВЗК.

В новой работе авторы рассматривают микробиом как потенциальное третье звено системы:

пища → оксалат → транспорт через кишечную стенку → кишечные бактерии → иммунная реакция.

Если бактерий, способных эффективно перерабатывать оксалат, становится меньше, его судьба внутри кишечника тоже может измениться.

Более того, продукты микробного метаболизма оксалата теоретически способны менять экологию самого кишечника. Например, одним из таких продуктов является формиат, который в условиях воспаления может поддерживать рост Escherichia coli.

Пока это гипотеза механизма, а не доказанная терапевтическая мишень. Но она открывает интересную возможность: в будущем проблему, возможно, будут пытаться решать не только ограничением продуктов, но и изменением способности микробиома перерабатывать оксалат.

Низкий SLC26A6 оказался связан с более тяжёлым вариантом болезни Крона

Ещё один результат исследования носит исследовательский, предварительный характер.

Авторы изучили третий транспортный белок — SLC26A6 — и обнаружили связь его низкой экспрессии со стриктурирующей формой болезни Крона.

При таком варианте хроническое воспаление и фиброз приводят к рубцеванию и сужению просвета кишечника.

Среди пациентов, отнесённых исследователями к группе с низкой экспрессией SLC26A6, 74,5% имели стриктурирующий фенотип заболевания.

Это не означает, что анализ SLC26A6 уже способен предсказывать развитие стриктур. Авторы специально называют этот анализ exploratory — поисковым — и подчёркивают необходимость проверки результата в более крупных группах пациентов.

Но если связь подтвердится, транспорт оксалата может оказаться не только частью пищевого ответа, но и биологическим маркером определённого течения болезни.

Исследование не означает, что людям с ВЗК нужно отказаться от шпината

Это, пожалуй, самое важное практическое ограничение всей работы.

Исследование не проверяло, уменьшает ли низкооксалатная диета воспаление у людей с болезнью Крона или язвенным колитом.

Не было рандомизированного клинического исследования, в котором одной группе пациентов уменьшали потребление оксалата и сравнивали результаты с контрольной группой.

Человеческая часть работы в значительной степени наблюдательная и, как признают сами авторы, предназначена прежде всего для формирования гипотез.

Более того, данные о привычном рационе и образцы кала собирались не синхронно. Размер групп, для которых одновременно имелись пищевые данные и измерения оксалата, был небольшим.

Наконец, экспериментальные мыши получали существенно более высокую концентрацию оксалата, чем типичные уровни воздействия у человека.

Поэтому превращать исследование в рекомендацию «не ешьте шпинат при болезни Крона» было бы научно некорректно.

Растительная пища остаётся источником клетчатки, витаминов, минералов и множества других биологически активных соединений. Авторы прямо отмечают, что полноценный растительный рацион можно составить и с меньшей суммарной оксалатной нагрузкой, если когда-нибудь такая стратегия будет доказана клинически.

Почему диеты при ВЗК дают настолько разные результаты

Именно здесь исследование выходит далеко за пределы истории об оксалате.

Диетические рекомендации при воспалительных заболеваниях кишечника остаются сложной областью. Одни пациенты сообщают о заметной реакции на определённые продукты, другие практически не замечают её. А диеты, улучшающие симптомы, далеко не всегда приводят к объективному заживлению слизистой.

Новая работа предлагает одно возможное объяснение этой неоднородности.

Возможно, недостаточно классифицировать людей только по диагнозу — «болезнь Крона» или «язвенный колит». Даже внутри одной болезни могут существовать молекулярные варианты, при которых кишечник совершенно по-разному обрабатывает одно и то же пищевое вещество.

Тогда вопрос будущего звучит уже не «полезен или вреден шпинат при ВЗК?».

Более точный вопрос: у какого пациента, при каком состоянии кишечного барьера, микробиома и транспортных систем определённая доза оксалата становится значимой?

Это и есть логика персонализированного питания (precision nutrition).

До персональной низкооксалатной диеты ещё далеко

Следующий необходимый этап — исследования на людях, которые будут наблюдать пациентов во времени и одновременно измерять несколько параметров.

Потребуются точно зарегистрированный рацион, концентрация оксалата в кале, активность заболевания, молекулярный профиль слизистой и состав микробиома.

А затем — интервенционные исследования.

Только они смогут ответить на практически важный вопрос: уменьшает ли снижение оксалатной нагрузки воспаление, частоту обострений или повреждение слизистой у определённой группы пациентов.

До появления таких данных самостоятельно вводить жёсткую низкооксалатную диету из-за этого исследования оснований нет. Людям с болезнью Крона или язвенным колитом, которые подозревают связь симптомов с определёнными продуктами, разумнее обсуждать изменения питания с гастроэнтерологом и специалистом по лечебному питанию, особенно если рацион уже ограничен.