Стареющие клетки могут «прятаться» от иммунитета

Учёные нашли белок PD-L2, который может помогать сенесцентным клеткам избегать иммунного удаления — его блокада уменьшала их накопление у мышей

Клетка перестала делиться, но почему она не исчезает?

С возрастом в организме становится больше сенесцентных клеток. Иногда их называют «зомби-клетками», хотя научно это сравнение не вполне точное.

Такая клетка не мертва. Она остаётся метаболически активной, но после повреждения или сильного стресса надолго прекращает деление.

Сам по себе клеточный сенесценс не обязательно вреден. Это важная защитная программа: например, она может остановить размножение потенциально опасной повреждённой клетки. Проблемы возникают, когда сенесцентные клетки сохраняются в тканях слишком долго.

Они способны выделять целый набор сигнальных молекул — провоспалительных цитокинов, хемокинов, факторов роста и ферментов. Этот комплекс называют SASP — senescence-associated secretory phenotype, или секреторным фенотипом, связанным с сенесценсом.

Проще говоря, стареющая клетка может менять среду вокруг себя.

Поэтому накопление таких клеток рассматривают как один из процессов, способных участвовать в возрастном хроническом воспалении и нарушении работы тканей.

Но здесь возникает простой вопрос.

Если клетка стала ненормальной и потенциально вредной, почему иммунная система её не убирает?

PD-L2 может оказаться частью ответа

Команда исследователей под руководством учёных Cedars-Sinai изучила белок PD-L2 — programmed death-ligand 2.

Это один из лигандов рецептора PD-1, участвующего в системе иммунных контрольных точек — иммунных чекпоинтов.

Такие системы нужны организму не случайно. Иммунный ответ должен уметь не только включаться, но и тормозить. Иначе активированные иммунные клетки могли бы повреждать собственные ткани.

PD-1 работает как один из таких «тормозов». Когда с ним взаимодействуют соответствующие лиганды, активность некоторых иммунных клеток может подавляться.

Эта система особенно известна благодаря онкологии. Некоторые опухоли используют чекпоинт-механизмы, чтобы снизить эффективность противоопухолевого иммунного ответа. Именно поэтому появились препараты, блокирующие отдельные иммунные контрольные точки.

Теперь исследование, опубликованное в Cell Metabolism, указывает на интересную параллель.

Сенесцентные клетки тоже могут использовать подобный механизм.

Старение клетки оказалось не совсем пассивным процессом

Исследователи обнаружили, что человеческие сенесцентные клетки производили больше PD-L2, чем более молодые клетки. Кроме того, содержание этого белка увеличивалось с возрастом в некоторых исследованных человеческих тканях.

Это меняет привычную картину.

Старую модель можно представить примерно так:

клетка повреждается → перестаёт делиться → иммунная система с возрастом работает менее эффективно → повреждённые клетки постепенно накапливаются.

Новая работа предлагает дополнительный механизм.

По крайней мере часть сенесцентных клеток может не просто пассивно ждать удаления. Они способны приобретать свойства, помогающие им уклоняться от иммунного надзора.

Именно здесь происходит ключевой момент исследования.

Что произошло, когда исследователи убрали этот «иммунный щит»

Чтобы проверить роль PD-L2, учёные провели эксперименты на лабораторных мышах.

Когда PD-L2 генетически удаляли или блокировали, количество сенесцентных клеток уменьшалось. Одновременно снижались уровни воспалительных веществ, которые эти клетки выделяют.

Но изменения не ограничились клеточными маркерами.

У животных улучшилась способность перерабатывать глюкозу, а сила хвата стала выше.

Это важная часть работы: вмешательство было связано не только с уменьшением признаков клеточного сенесценса, но и с изменениями некоторых функциональных показателей организма.

Однако именно здесь особенно важно не сделать следующий логический шаг слишком быстро.

Исследование не показало, что блокирование PD-L2 «омолаживает организм». Тем более оно не доказало, что такой подход продлевает жизнь человека или предотвращает возрастные заболевания.

Пока речь идёт прежде всего о механизме, продемонстрированном в доклинических моделях, и о потенциальной терапевтической мишени.

Вместо уничтожения «зомби-клеток» — помочь иммунитету увидеть их

В геронауке уже несколько лет активно изучаются сенолитики — вещества, предназначенные для избирательного уничтожения сенесцентных клеток.

Новое исследование интересно другим подходом.

Если PD-L2 действительно помогает части стареющих клеток избегать иммунного удаления, теоретически можно попытаться не уничтожать их лекарством напрямую, а снять сигнал, который мешает иммунной системе выполнить эту работу самостоятельно.

То есть концептуально существуют два разных пути:

• непосредственно уничтожать сенесцентные клетки;
• восстанавливать способность иммунной системы распознавать и удалять их.

Второй вариант особенно интересен потому, что иммунная система в норме и так участвует в контроле повреждённых и изменённых клеток.

Но потенциальное преимущество такого подхода одновременно является его главным риском.

Иммунный тормоз существует не просто так

Чекпоинт-системы защищают организм от чрезмерной иммунной активности.

Поэтому идея «снять тормоз» звучит значительно проще, чем её безопасная реализация.

Опыт онкологии показывает, что вмешательство в иммунные контрольные точки способно давать мощный биологический эффект, но оно может сопровождаться иммунными побочными реакциями.

Поэтому из новой работы совершенно не следует, что существующие противоопухолевые чекпоинт-препараты можно применять для борьбы со старением.

Это принципиально разные клинические задачи.

Чтобы превратить найденный механизм в потенциальную терапию, необходимо понять, какие клетки экспрессируют PD-L2, насколько избирательно можно воздействовать на них, как долго должно продолжаться такое воздействие и какие последствия оно будет иметь для нормального иммунного контроля.

PD-L2 может оказаться не только мишенью, но и маркером старения клеток

Есть ещё одно возможное применение открытия.

Исследователи предполагают, что PD-L2 потенциально может использоваться как биомаркер, помогающий оценивать присутствие сенесцентных клеток.

Для геронауки это существенная проблема.

Измерить возраст человека легко. Измерить биологическую нагрузку сенесцентных клеток значительно сложнее.

Если появится надёжный маркер, который можно определять, например, в крови и который действительно отражает количество или активность таких клеток в организме, исследователям станет проще оценивать действие будущих вмешательств.

Но и здесь пока речь идёт о потенциальной возможности, а не о готовом диагностическом тесте.

Почему иммунитет не убирает стареющие клетки — вопрос оказался сложнее

Самая интересная часть этой работы, возможно, не будущий препарат и даже не новый биомаркер.

Она меняет представление о самом процессе накопления сенесцентных клеток.

С возрастом организм действительно меняется: иммунный надзор может становиться менее эффективным, ткани — хуже восстанавливаться, а хроническое воспаление — усиливаться.

Но теперь появляется ещё один участник этой системы.

Сама сенесцентная клетка.

Она может быть не просто пассивным следствием старения тканей, а активным участником собственного выживания, использующим молекулярные механизмы иммунного торможения.

Это сближает две области биологии, которые обычно обсуждаются отдельно: исследования старения и иммунологию опухолей.

В обоих случаях ключевой вопрос оказывается похожим:

почему иммунная система видит изменённую клетку — но не всегда уничтожает её?

До лекарства «от старения» здесь ещё несколько больших шагов

Исследователям теперь предстоит выяснить, можно ли безопасно воздействовать на PD-L2 у людей и даст ли это клинически значимый результат.

Эксперименты на мышах позволяют проверить механизм, но не гарантируют, что вмешательство будет столь же эффективным и безопасным у человека.

Кроме того, сенесцентные клетки неоднородны. Они возникают в разных тканях, по разным причинам и могут выполнять как вредные, так и полезные функции в зависимости от ситуации.

Поэтому простая идея «удалить все стареющие клетки» не отражает реальной сложности биологии.

Новая работа скорее предлагает более точный вопрос: можно ли научиться помогать иммунной системе избирательно удалять те сенесцентные клетки, которые задержались в тканях и стали источником хронического нарушения?

Ответа пока нет.

Но появилась новая молекулярная подсказка, где его искать.