Улефнерсен для FUS-БАС: генетическая терапия успешно прошла III фазу

Улефнерсен впервые замедлил FUS-БАС в III фазе: лечение БАС движется от одного диагноза к генетическим подтипам

Улефнерсен прошел проверку, особенно сложную для редкой формы БАС

22 сентября 2026 года Otsuka и Ionis Pharmaceuticals сообщили положительные основные результаты исследования FUSION препарата улефнерсен (ulefnersen, ранее ION363) у пациентов с FUS-БАС — формой бокового амиотрофического склероза, связанной с патогенными вариантами гена FUS.

Это важное уточнение исходной новости: препарат не просто «достиг III стадии» разработки. Компании уже получили положительный результат плацебо-контролируемой части исследования III фазы и теперь намерены обсуждать данные с FDA и другими регуляторами, в том числе возможность ускоренных процедур подачи регистрационного досье.

FUSION — международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование. В него удалось включить более 80 пациентов в 25 центрах 16 стран — немало для чрезвычайно редкого генетического варианта заболевания.

Первичная конечная точка была необычной, но логичной для быстро прогрессирующего БАС. Она объединяла изменение функционального состояния по шкале ALSFRS-R с временем до тяжелого ухудшения, постоянной вентиляции легких или смерти. Такой анализ позволяет учитывать не только среднее изменение баллов по шкале, но и наиболее клинически значимые события.

На 505-й день различие между улефнерсеном и плацебо оказалось статистически значимым: p=0,0005.

Поддерживающие результаты также оказались в пользу препарата. Среди них — изменение концентрации легкой цепи нейрофиламента NfL в крови. Этот белок высвобождается при повреждении нервных волокон, поэтому его уровень используют как биомаркер интенсивности нейродегенерации.

При этом пока опубликованы только основные результаты, сообщенные компаниями. Полный набор данных, величина клинического эффекта по отдельным показателям, детальная информация о безопасности и анализ различных подгрупп еще должны быть представлены на медицинском конгрессе и опубликованы в рецензируемом научном журнале.

Именно поэтому говорить о доказанном «лечении БАС» было бы преждевременно. Но для конкретного генетического подтипа заболевания получен значительно более сильный сигнал, чем просто изменение лабораторного показателя.

FUS превращает генетическую ошибку в токсичный белок — улефнерсен вмешивается раньше

Чтобы понять значение результата, необходимо отделить FUS-БАС от БАС вообще.

Боковой амиотрофический склероз приводит к постепенной гибели моторных нейронов — нервных клеток, управляющих произвольными движениями. По мере их утраты человек теряет мышечную силу, способность двигаться, говорить, глотать и в конечном счете самостоятельно дышать.

Но одинаковая клиническая картина может возникать вследствие разных молекулярных нарушений.

FUS — ген, кодирующий белок, участвующий в работе с РНК и ДНК внутри клетки. Некоторые мутации нарушают нормальное распределение белка FUS: он накапливается там, где его не должно быть в таком количестве, образует патологические скопления и становится одним из факторов повреждения моторных нейронов.

Улефнерсен относится к антисмысловым олигонуклеотидам — коротким синтетическим фрагментам нуклеиновой кислоты, которые можно запрограммировать на связывание с определенной РНК.

В данном случае препарат связывается с предшественником матричной РНК FUS и уменьшает количество РНК, доступной для производства белка. В результате клетка синтезирует меньше FUS, включая его патологические формы.

Это принципиально отличается от попытки компенсировать последствия уже погибающих нейронов. Терапия вмешивается в цепочку событий значительно выше — между генетической причиной заболевания и образованием связанного с ней белка.

Есть и практическое ограничение. Чтобы препарат достиг центральной нервной системы, улефнерсен вводят интратекально — непосредственно в спинномозговую жидкость посредством люмбальной пункции. Это не таблетка и не обычная подкожная инъекция, а лечение, требующее регулярной медицинской процедуры.

FUS-БАС встречается редко, но часто развивается особенно агрессивно

Главное ограничение улефнерсена одновременно объясняет его научную ценность: препарат предназначен не для большинства людей с БАС.

По современным оценкам, патогенные варианты FUS обнаруживаются примерно у 0,3–0,9% всех пациентов с БАС; Otsuka приводит оценку около 0,6%. Распространенность зависит от исследуемой популяции и характера заболевания.

Однако среди детей и подростков с БАС роль FUS значительно выше. Некоторые варианты гена связаны с очень ранним началом и исключительно быстрым течением болезни. При тяжелых ювенильных формах дыхательная недостаточность и смерть могут наступать уже через один-два года после появления симптомов.

Поэтому небольшая потенциальная численность пациентов не означает небольшую медицинскую потребность.

Более того, именно редкость заболевания делает результат FUSION необычным с точки зрения разработки лекарств. Для обычного исследования III фазы фармацевтическая компания может привлечь сотни или тысячи пациентов. Здесь исследователям пришлось искать людей с определенной мутацией по всему миру.

В такой ситуации генетическая диагностика становится частью самой терапевтической инфраструктуры. Нельзя назначить препарат против FUS, не установив, что заболевание конкретного пациента действительно связано с патогенным вариантом FUS.

После SOD1 появляется второй аргумент в пользу генетической декомпозиции БАС

Улефнерсен возник не в научном вакууме.

В 2023 году FDA ускоренно одобрило тоферсен (tofersen, торговое название Qalsody) компании Biogen для пациентов с БАС, связанным с мутациями гена SOD1. Это тоже антисмысловой олигонуклеотид: он связывается с матричной РНК SOD1 и уменьшает производство соответствующего белка.

Истории двух препаратов поэтому важны не только сами по себе.

Долгое время БАС преимущественно рассматривался как одно заболевание с общей клинической картиной. Развитие генетики и молекулярной биологии постепенно меняет эту конструкцию. За диагнозом «БАС» обнаруживается множество биологических механизмов, и часть из них потенциально требует собственного лечения.

SOD1-БАС и FUS-БАС — два примера одной новой логики: определить конкретную молекулярную причину, создать препарат против соответствующей РНК или белка и проводить исследование только среди пациентов, у которых присутствует эта причина.

Это напоминает трансформацию, которую раньше пережила онкология. Рак легкого когда-то был преимущественно анатомическим диагнозом. Сегодня выбор терапии во многих случаях зависит от EGFR, ALK, ROS1, KRAS и других молекулярных характеристик опухоли.

БАС значительно сложнее, и проводить прямую аналогию было бы неправильно. Но направление движения сходное: клинический диагноз постепенно дополняется молекулярным.

Неудача лифонебарта показывает пределы другого подхода

Контраст особенно заметен на фоне недавней остановки программы Novartis по БАС.

Экспериментальный препарат лифонебарт (lifonebart, VHB937) исследовался в исследовании II фазы ASTRALS с участием 251 пациента с ранней стадией БАС. Программа не достигла ни первичной, ни вторичных конечных точек, после чего Novartis прекратил разработку лифонебарта для этого заболевания.

Механизм был совершенно другим. Лифонебарт воздействует на TREM2 — белок, связанный с функцией микроглии, иммунных клеток центральной нервной системы, и нейровоспалительными процессами. Это потенциально более широкий подход, не ограниченный одной редкой генетической формой БАС.

Сопоставлять два исследования как прямое доказательство превосходства одного механизма над другим нельзя: препараты воздействовали на разные биологические процессы, изучались в разных популяциях и на разных стадиях клинической разработки.

Но их почти одновременные результаты хорошо показывают фундаментальную проблему современной разработки препаратов против нейродегенеративных заболеваний.

Чем шире популяция пациентов, тем выше вероятность того, что за одинаковым диагнозом скрываются разные биологические причины. Терапия, воздействующая на один общий предполагаемый механизм, может поэтому давать слабый или неоднородный эффект.

Генетически определенная терапия решает другую задачу: популяция становится намного меньше, зато связь между мишенью препарата и причиной болезни значительно яснее.

Для пациента результат FUSION начинается не с лекарства, а с генетического теста

Если регуляторы сочтут данные FUSION достаточными для регистрации, практическое последствие будет выходить далеко за пределы появления еще одного препарата.

Система лечения должна уметь находить подходящих пациентов.

Для человека с БАС это означает возрастающую роль генетического тестирования и консультирования. Генетический результат постепенно перестает быть информацией только о происхождении заболевания или риске для родственников: для некоторых мутаций он становится потенциальным условием доступа к конкретной терапии.

Для специализированных центров это требует другой организации диагностики. В быстро прогрессирующих формах болезни месяцы между постановкой клинического диагноза, генетическим исследованием и началом лечения могут иметь существенное значение.

Otsuka уже запустила глобальную программу раннего доступа к улефнерсену для части пациентов с подтвержденным FUS-БАС, которые соответствуют установленным критериям и не могут участвовать в клиническом исследовании. Программа планируется в отдельных странах Северной Америки, Европы и Азии, где это допускает национальное регулирование.

Это не означает, что препарат уже одобрен или может свободно назначаться врачом. Улефнерсен остается экспериментальной терапией, а доступ до регистрации регулируется специальными процедурами.

Следующим ключевым этапом станет оценка полного массива данных. Особенно важны абсолютная величина замедления функционального ухудшения, влияние на выживаемость, результаты у пациентов с разными вариантами FUS, долгосрочная безопасность и то, насколько раннее начало терапии меняет исход заболевания.

Открытое продолжение FUSION, в котором участники получают улефнерсен, должно дать часть этих ответов.