Две страницы тетради Флеминга, с которых началась эра пенициллина

Как случайная плесень стала основой антибиотической промышленности и почему между открытием и лекарством прошло больше десяти лет

Плесень, которую не отправили в мусор

Лондон, осень 1928 года. В лаборатории больницы Святой Марии Александр Флеминг изучал стафилококки — бактерии, способные вызывать гнойные инфекции, абсцессы и тяжёлые осложнения.

В начале сентября, вернувшись из отпуска, исследователь разбирал лабораторные культуры. На одной из чашек Петри среди бактериальных колоний выросла посторонняя плесень. Подобное загрязнение не было редкостью: микроорганизмы из окружающей среды регулярно попадали в открытые лабораторные сосуды.

Обычно такие культуры выбрасывали. Но Флеминг заметил деталь, которая заставила его остановиться.

Вокруг колонии плесени стафилококки выглядели иначе, чем на остальных участках чашки. Ближе к грибку бактериальные колонии разрушались, тогда как на удалении продолжали нормально расти.

Возникал вопрос: не выделяет ли плесень какое-то вещество, способное подавлять бактерии?

Флеминг не ограничился наблюдением. Он начал исследовать свойства микроорганизма и его влияние на разные бактериальные культуры.

30 октября 1928 года результаты получили документальное оформление.

В Британской библиотеке сохранилась лабораторная тетрадь Флеминга под архивным номером Add MS 56162. Листы 15-16 датированы именно 30 октября 1928 года. Архивное описание прямо указывает, что они посвящены открытию пенициллина и содержат описание плесени, подавляющей стафилококки, вместе с рисунками.

Важно различать два события. Первоначальное обнаружение необычной культуры произошло в сентябре. А 30 октября — документально установленная дата записи наблюдений, ставших отправной точкой дальнейшей истории пенициллина.

Почему эта плесень оказалась важнее других

В конце 1920-х годов медицина ещё не располагала эффективными системными антибиотиками для широкого лечения бактериальных инфекций.

Тяжёлая пневмония, заражение крови или инфицированная рана могли закончиться смертью даже при своевременном обращении к врачу. Хирургические вмешательства сопровождались высоким риском инфекционных осложнений.

Антисептики уже существовали, но многие вещества, повреждавшие бактерии, одновременно оказывали токсическое действие на ткани человека. Для лечения инфекции внутри организма требовалось нечто принципиально иное.

Флеминг обнаружил, что плесень, которую тогда идентифицировали как Penicillium notatum, выделяет в окружающую среду вещество с избирательной антибактериальной активностью.

Оно действовало не на все микроорганизмы одинаково. Некоторые бактерии оказывались чувствительными, другие сохраняли жизнеспособность.

Именно эта избирательность делала открытие особенно интересным.

Сегодня известно, что пенициллин (penicillin) относится к бета-лактамным антибиотикам. Он нарушает синтез бактериальной клеточной стенки, необходимой многим бактериям для сохранения формы и жизнеспособности.

У клеток человека такой стенки нет. Это создаёт основу избирательного действия препарата, хотя не исключает побочных эффектов, включая серьёзные аллергические реакции.

Но в 1928 году молекулярный механизм ещё не был известен. Флеминг видел биологический эффект, не располагая технологией, которая позволила бы превратить его в полноценное лекарство.

Почему открытие не сразу стало лечением

В июне 1929 года Флеминг опубликовал результаты в British Journal of Experimental Pathology.

Название работы было довольно специальным: «On the Antibacterial Action of Cultures of a Penicillium, with Special Reference to their Use in the Isolation of B. influenzae».

Исследователь описывал антибактериальные свойства культуры и её потенциальное использование, в том числе для выделения определённых бактерий из смешанных образцов.

Возможность терапевтического применения тоже обсуждалась. Но практическая задача оказалась гораздо сложнее, чем наблюдение за бактериями в чашке Петри.

Пенициллин был нестабилен. Получаемые растворы содержали примеси, концентрация активного вещества оставалась низкой, а методы очистки не позволяли производить достаточные количества пригодного для медицинского применения препарата.

Иными словами, исследователь обнаружил биологическую активность, но не получил готовую лекарственную субстанцию.

Это различие принципиально для понимания истории фармацевтики.

Современный исследователь может обнаружить перспективную молекулу, показать её активность в лаборатории и даже получить убедительные результаты на животных. Однако до появления лекарства ему предстоит решить другие задачи: обеспечить воспроизводимый синтез или биотехнологическое производство, изучить токсичность, подобрать дозировку, доказать клиническую эффективность и стабильность готовой формы.

В случае пенициллина именно переход от лабораторного вещества к производимому препарату потребовал нового научного и технологического этапа.

Оксфордская команда, которая превратила наблюдение в лекарство

В 1939 году исследователи Оксфордского университета вернулись к работе Флеминга.

Патолог Ховард Флори, биохимик Эрнст Чейн и их коллеги заинтересовались возможностью получения очищенного пенициллина в количествах, достаточных для экспериментов.

Особенно важную роль сыграл Норман Хитли, разработавший методы выращивания плесени, извлечения и концентрирования активного вещества. В исследованиях также участвовал биохимик Эдвард Абрахам, работавший над очисткой препарата.

В 1940 году оксфордская группа продемонстрировала защитное действие пенициллина в опытах на мышах с экспериментальной бактериальной инфекцией.

Теперь существовало основание предполагать, что вещество способно работать не только в лабораторной чашке, но и внутри живого организма.

Следующим этапом стали испытания на людях.

12 февраля 1941 года в больнице Radcliffe Infirmary в Оксфорде началось лечение 43-летнего полицейского Альберта Александера. У него развилась тяжёлая инфекция, сопровождавшаяся многочисленными гнойными очагами.

После введения пенициллина состояние пациента заметно улучшилось.

Казалось, врачи получили средство против инфекции, которая прежде практически не поддавалась лечению.

Но затем произошло то, что сегодня выглядит почти невероятным.

Запасы пенициллина закончились. Продолжить терапию оказалось нечем. Инфекция возобновилась, и пациент умер.

Лекарство уже демонстрировало действие, но его ещё не умели производить в достаточном количестве.

Когда антибиотик извлекали даже из мочи пациентов

О масштабе производственной проблемы свидетельствуют экспонаты Музея истории науки Оксфордского университета.

По данным музея, на раннем этапе для получения количества пенициллина, необходимого для лечения одного случая сепсиса, требовалось переработать около 2000 литров культуральной жидкости.

Каждый миллиграмм вещества имел огромное значение.

Исследователи обнаружили, что часть введённого пенициллина выводится с мочой в активной форме. Поэтому препарат пытались извлекать из мочи пациентов, очищать и использовать повторно.

В музейной коллекции сохранился небольшой флакон с таким пенициллином, датированный 25 июня 1941 года.

Это была не необычная лабораторная прихоть, а вынужденная мера в условиях острого дефицита.

Значение эпизода выходит далеко за пределы истории одного антибиотика. Он показывает, что клиническая эффективность вещества и возможность обеспечить им пациентов — две разные характеристики медицинской технологии.

Даже спасительное лечение может оказаться практически недоступным, если производство не способно обеспечить необходимый объём.

Как фармацевтическая промышленность решила задачу, которую не могла решить лаборатория

Летом 1941 года Флори и Хитли отправились в США, рассчитывая привлечь американские научные организации и промышленность к производству пенициллина.

В проект включились государственные исследовательские лаборатории и фармацевтические компании, среди которых были Мерк (Merck), Пфайзер (Pfizer), Сквибб (Squibb) и другие производители.

Задача заключалась не просто в увеличении количества лабораторных сосудов.

Требовалось создать принципиально новую технологию промышленной ферментации — выращивания микроорганизмов в контролируемых условиях для получения необходимого вещества.

Исследователи искали более продуктивные штаммы плесени, изменяли состав питательной среды, совершенствовали методы очистки и разрабатывали оборудование.

В американской исследовательской лаборатории в Пеории выяснили, что добавление кукурузного экстракта в питательную среду может увеличить выход пенициллина примерно в десять раз.

Позднее важную роль сыграли новые высокопродуктивные штаммы грибка и переход к глубинной ферментации в больших ёмкостях с постоянной подачей воздуха.

Проблемы возникали буквально на каждом технологическом этапе. Плесень требовала кислорода, культуральная жидкость пенилась, извлечение вещества сопровождалось потерями, а сам антибиотик был чувствителен к условиям обработки.

1 марта 1944 года Pfizer открыла в Бруклине промышленное производство пенициллина с использованием глубинной ферментации.

В течение нескольких лет редкое лабораторное вещество превратилось в препарат, который можно было выпускать в масштабах, необходимых для военной и гражданской медицины.

В 1945 году Александр Флеминг, Ховард Флори и Эрнст Чейн получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине за открытие пенициллина и его лечебного действия при инфекционных заболеваниях.

Но за этим признанием стоял труд гораздо большего числа людей: микробиологов, химиков, инженеров, врачей и специалистов фармацевтических предприятий.

Почему пенициллин изменил не только лечение инфекций

Массовое производство пенициллина изменило возможности медицины.

Врачи получили средство против ряда инфекций, которые раньше часто приводили к тяжёлым осложнениям и смерти. Улучшились перспективы лечения инфицированных ран, некоторых форм пневмонии, сепсиса и других заболеваний, вызванных чувствительными бактериями.

Но последствия вышли за пределы инфекционных отделений.

Антибиотики постепенно сделали более безопасными многие хирургические вмешательства, лечение тяжёлых травм и ведение пациентов с высоким риском инфекционных осложнений.

Развитие антибактериальной терапии стало одной из предпосылок дальнейшего прогресса трансплантологии, онкологии и интенсивной терапии, где способность контролировать инфекции имеет жизненно важное значение.

Для фармацевтического рынка открытие пенициллина обозначило появление нового промышленного направления.

Производство антибиотиков объединило микробиологию, химию, инженерные технологии, клинические исследования и организацию масштабных поставок.

Препарат перестал быть исключительно результатом лабораторного синтеза или выделения из природного сырья. Биотехнологическое производство стало самостоятельной основой фармацевтической индустрии.

Почему эта история важна сегодня

Почти через столетие после наблюдения Флеминга человечество столкнулось с проблемой, которая ставит под угрозу многие достижения антибиотической эпохи.

Речь об антибиотикорезистентности — способности бактерий сохранять жизнеспособность при воздействии препаратов, ранее подавлявших их рост или уничтожавших их.

Механизмы устойчивости различаются. Одни бактерии вырабатывают ферменты, разрушающие определённые антибиотики. Другие изменяют молекулярные структуры, с которыми должны связываться лекарства.

По данным Всемирной организации здравоохранения, опубликованным в 2026 году, примерно один из шести лабораторно подтверждённых случаев распространённых бактериальных инфекций в мире в 2023 году был связан с устойчивостью к антибиотикам.

Это не означает, что каждый шестой пациент остался без эффективного лечения. Однако показатель отражает серьёзную проблему: препараты, на эффективность которых медицина привыкла рассчитывать, всё чаще сталкиваются с устойчивыми возбудителями.

Возникает исторический парадокс.

В 1928 году главной задачей было найти вещество, способное избирательно подавлять бактерии. Сегодня задача значительно шире: находить новые антибиотики, сохранять эффективность существующих и обеспечивать доступность необходимых препаратов.

Для этого нужны не только лабораторные открытия.

Разработка нового антибиотика связана с длительными исследованиями, высокими затратами и значительной вероятностью неудачи. При этом рациональное применение требует ограничивать использование таких препаратов без медицинских показаний.

Получается сложная экономическая ситуация: обществу необходимы новые антибиотики, но их ответственное использование не предполагает постоянного роста продаж. Это снижает привлекательность традиционной коммерческой модели для части разработчиков.

Поэтому современная антибиотическая политика объединяет несколько направлений: научный поиск, новые механизмы стимулирования разработок, диагностику, контроль инфекций и рациональное назначение уже существующих лекарств.

История Флеминга напоминает и о другой проблеме фармацевтической разработки.

Между обнаружением перспективного вещества и его доступностью для пациентов может существовать огромная технологическая дистанция.

В 1941 году эта дистанция измерялась тысячами литров культуральной жидкости и нехваткой препарата для продолжения лечения одного пациента.

Сегодня она может измеряться сложностью клинических исследований, производственными мощностями, инвестиционными рисками, регуляторными требованиями и стоимостью лечения.

Природа проблемы изменилась, но её основной принцип остался прежним: медицинская ценность открытия реализуется только тогда, когда научное знание превращается в безопасную, воспроизводимую и доступную технологию.