Почему тренировки помогают при диабете: в мышцах нашли новое звено

Белок Miro1 связан с устойчивостью мышц к инсулину, а физическая нагрузка уменьшает его накопление

Почему мышцы перестают реагировать на инсулин

После еды концентрация глюкозы в крови повышается. Поджелудочная железа выделяет инсулин, который помогает клеткам поглощать глюкозу и использовать её для получения энергии или создания запасов.

Одними из главных потребителей глюкозы становятся скелетные мышцы. Благодаря своей общей массе они играют огромную роль в поддержании нормального уровня сахара в крови.

Однако при диабете 2 типа возникает инсулинорезистентность — состояние, при котором клетки хуже отвечают на действие инсулина.

Гормон может присутствовать в крови, иногда даже в повышенной концентрации, но мышцы поглощают недостаточно глюкозы. Поджелудочная железа вынуждена компенсировать это дополнительной выработкой инсулина, пока её возможностей хватает.

Учёные давно изучают молекулярные причины этого нарушения. Известно, что важную роль играют внутриклеточные сигнальные системы, накопление липидов и состояние митохондрий.

Новое исследование добавило к этой картине белок Miro1, который прежде изучали преимущественно в связи с перемещением митохондрий и поддержанием их нормальной работы.

Белок Miro1 оказался повышен именно при диабете

Miro1 — белок наружной мембраны митохондрий. Он участвует в регулировании их расположения, взаимодействия с другими клеточными структурами и динамики митохондриальной сети.

Митохондрии часто называют энергетическими станциями клеток. Это удобное сравнение, но оно не отражает всей сложности их работы.

Они не просто производят АТФ — универсальную молекулу, обеспечивающую клеточные процессы энергией. Митохондрии постоянно меняют форму, объединяются, разделяются и участвуют в передаче сигналов.

Чтобы выяснить роль Miro1, американские исследователи сначала изучили мышечную ткань 36 человек, разделённых на три группы.

В первую вошли 12 участников с нормальной массой тела, во вторую — 12 человек с избыточной массой тела или ожирением без диабета, в третью — 12 пациентов с ожирением и диабетом 2 типа.

У участников измерили чувствительность к инсулину и исследовали образцы мышечной ткани.

Результат оказался показательным: повышенное содержание Miro1 обнаружили в группе с диабетом 2 типа, но не в группе с ожирением без диабета.

Это означает, что накопление белка нельзя объяснить одним только избытком массы тела.

При этом наблюдение не доказывает, что Miro1 самостоятельно вызывает заболевание. Группы различались не только наличием диабета, но и возрастом и некоторыми метаболическими характеристиками.

Следовательно, повышенный уровень белка мог быть как одним из факторов нарушения обмена глюкозы, так и следствием уже существующей инсулинорезистентности.

Как Miro1 вмешивается в передачу сигнала инсулина

Чтобы понять обнаруженную связь, необходимо разобраться, как мышечная клетка реагирует на инсулин.

На её поверхности находятся рецепторы, распознающие гормон. После связывания инсулина запускается последовательность внутриклеточных реакций.

Одним из ключевых участников этой системы служит белок AKT — фермент, передающий сигнал от инсулинового рецептора к другим клеточным механизмам.

В результате специальные переносчики глюкозы GLUT4 перемещаются к наружной мембране клетки.

Если представить клеточную мембрану стеной, GLUT4 можно сравнить с дополнительными входами для глюкозы. Инсулин через сигнальные белки помогает увеличить количество таких входов.

Но исследователи обнаружили ещё одно взаимодействие.

В нормальных условиях инсулиновый сигнал способствует перемещению активированного AKT к митохондриям и его взаимодействию с Miro1.

При диабете 2 типа эта часть сигнального процесса оказалась нарушена. В исследованных образцах мышц пациентов активированного AKT в митохондриях было значительно меньше.

Одновременно в мышечной ткани накапливался Miro1.

Эксперименты с клетками показали, что блокирование активности AKT при воздействии инсулина способствует накоплению Miro1.

Таким образом, авторы предложили механизм, при котором нарушение инсулинового сигнала изменяет регуляцию белка на поверхности митохондрий.

В свою очередь, избыток Miro1 может дополнительно ухудшать работу мышечной клетки.

Возникает возможность самоподдерживающегося нарушения: слабый ответ на инсулин способствует накоплению Miro1, а избыток этого белка ещё больше ограничивает нормальную реакцию клетки.

Однако существование именно такого замкнутого механизма в организме человека пока остаётся гипотезой.

Что изменилось после 12 недель тренировок

Следующим этапом стало рандомизированное клиническое исследование с участием людей с ожирением и диабетом 2 типа.

Всего распределили по группам 24 человека. Из них 11 направили в группу физических тренировок, а 13 — в группу стандартной медицинской помощи. Полные данные для основного сравнения получили от 18 участников: 10 в тренировочной группе и 8 в контрольной.

Программа продолжалась 12 недель.

Участники экспериментальной группы занимались аэробными упражнениями пять дней в неделю, приблизительно по часу. Использовались ходьба, бег на дорожке и велотренажёр. Интенсивность постепенно увеличивали, тренировки проходили под наблюдением специалистов.

Контрольная группа продолжала стандартное лечение диабета и получала рекомендации по питанию и физической активности.

До и после вмешательства исследователи измеряли чувствительность к инсулину с помощью гиперинсулинемического эугликемического клэмпа.

Это лабораторная методика, при которой инсулин вводят в контролируемых условиях и определяют, сколько глюкозы необходимо подавать, чтобы поддерживать её стабильную концентрацию в крови. Метод позволяет достаточно точно оценить действие инсулина.

После тренировочной программы у участников обнаружили несколько согласованных изменений.

Чувствительность к инсулину повысилась, содержание Miro1 в мышцах уменьшилось, а митохондрии стали лучше справляться с процессами производства клеточной энергии.

Исследователи также наблюдали уменьшение внутримышечных липидных включений и изменение структуры митохондриальной сети: она становилась менее фрагментированной.

Интересно, что различия в изменении общей массы тела между группами не достигли статистической значимости. При этом жировая масса в тренировочной группе сократилась, а аэробная работоспособность улучшилась.

Это показывает, что метаболические изменения не всегда можно оценить по цифре на весах.

Но есть существенная оговорка: физическая нагрузка одновременно воздействует на множество процессов. Поэтому нельзя заключить, что именно снижение Miro1 стало причиной улучшения чувствительности к инсулину.

Кроме того, отдельные молекулярные анализы проводились на небольших подгруппах, в некоторых случаях всего по четыре образца на группу.

Что произошло, когда исследователи уменьшили Miro1 напрямую

Ключевой эксперимент был проведён на мышах и культурах мышечных клеток.

Учёные создали животных, у которых активность гена Miro1 была подавлена именно в скелетной мускулатуре. Содержание соответствующего белка в мышцах снизилось приблизительно на 70%.

Затем животных содержали на рационе с высоким содержанием жира и исследовали их реакцию на инсулин.

При недостатке Miro1 мышечная ткань эффективнее поглощала глюкозу, а чувствительность к инсулину оказалась выше, чем у контрольных животных.

Одновременно усиливалась активность сигнальных белков AKT и AS160, участвующих в перемещении переносчиков GLUT4 к клеточной мембране.

Похожие результаты получили в экспериментах с мышечными клетками: снижение Miro1 увеличивало поглощение глюкозы и улучшало показатели митохондриального дыхания.

Именно здесь исследование выходит за пределы обычного наблюдения.

У людей обнаружили связь между Miro1, физическими нагрузками и чувствительностью к инсулину. А в экспериментальных моделях исследователи непосредственно изменили содержание Miro1 и получили улучшение обмена глюкозы.

Это более веское свидетельство того, что белок может участвовать в развитии инсулинорезистентности, а не просто сопровождать её.

Но результат, полученный при генетическом изменении мышечной ткани мышей, ещё не означает, что фармакологическое подавление Miro1 даст такой же эффект у человека.

Один и тот же белок может действовать противоположно в разных органах

У исследования есть ещё одна важная сторона, которая особенно существенна для будущей разработки лекарств.

Miro1 присутствует не только в мышцах.

Ранее опубликованные эксперименты показали, что в бета-клетках поджелудочной железы, отвечающих за выделение инсулина, недостаток Miro1 может нарушать работу митохондрий и ухудшать секрецию гормона.

В исследовании 2017 года снижение Miro1 в этих клетках было связано с нарушением процессов удаления повреждённых митохондрий. У экспериментальных животных это сопровождалось ухудшением регуляции глюкозы.

Получается важное противоречие.

В скелетной мускулатуре избыток Miro1 может мешать нормальной реакции на инсулин. А в клетках поджелудочной железы недостаток того же белка способен нарушать выработку гормона.

Следовательно, простое подавление Miro1 во всём организме может оказаться нежелательным.

Для разработки лекарства потребуется понять, как воздействовать на конкретные функции белка в мышцах, не нарушая его работу в других тканях.

Почему новое открытие пока не означает появления лекарства

Исследователи рассматривают Miro1 как потенциальную терапевтическую мишень — молекулярную структуру, воздействие на которую может изменить течение заболевания.

Однако до разработки нового препарата остаётся несколько принципиальных вопросов.

Во-первых, необходимо подтвердить, что целенаправленное изменение активности Miro1 у человека действительно повышает чувствительность к инсулину.

Во-вторых, предстоит выяснить, насколько безопасно длительное вмешательство в работу белка, участвующего в регуляции митохондрий.

В-третьих, ещё неизвестно, можно ли получить желаемый эффект с помощью лекарственной молекулы, а не генетического выключения белка.

Наконец, требуется установить, у каких пациентов подобное воздействие окажется наиболее полезным.

Авторы также отмечают необходимость дальнейших исследований людей с ожирением, у которых ещё нет диабета. Они помогут определить, на каком этапе нарушения обмена глюкозы начинает накапливаться Miro1.

Это особенно важно для понимания того, может ли белок участвовать в переходе от инсулинорезистентности к клинически выраженному диабету 2 типа.

Что исследование меняет для пациентов уже сегодня

Практическая ценность работы заключается прежде всего в более глубоком объяснении пользы физической активности.

Аэробные упражнения давно используются в профилактике и лечении диабета 2 типа. Однако их действие нельзя свести только к расходу калорий или снижению массы тела.

Регулярная работа мышц меняет внутриклеточные сигналы, перестраивает митохондриальные сети и улучшает способность тканей использовать глюкозу.

Новое исследование предполагает, что регуляция Miro1 может быть одним из участников этих изменений.

При этом интенсивная тренировочная программа из клинического исследования не является универсальной рекомендацией для всех пациентов. Вид, продолжительность и интенсивность нагрузок необходимо подбирать с учётом физической подготовки, лечения и возможных осложнений диабета.

Особенно важно согласовывать изменения активности с врачом людям, использующим препараты, способные вызывать гипогликемию.

Физическая нагрузка остаётся частью комплексного лечения, а не заменой назначенной терапии.