Не сами макрофаги, а их «предшественники»: ученые нашли новый путь для клеточной терапии рака

Исследование Cell показало, что клетки-предшественники иммунной системы могут стать более устойчивой платформой для противоопухолевой терапии, чем зрелые макрофаги.

Почему именно макрофаги давно привлекают онкологов

Большинство людей слышали о CAR-T-терапии — технологии, при которой собственные Т-лимфоциты пациента генетически перепрограммируют для поиска и уничтожения опухоли. Такой метод уже спасает lives при некоторых видах рака крови.

Однако при солидных опухолях — например, раке молочной железы, яичников или легких — CAR-T работает значительно хуже.

Причина проста. Т-лимфоцитам сложно проникнуть внутрь плотной опухолевой ткани и сохранять активность в агрессивной среде.

Макрофаги устроены иначе.

Это своего рода «санитары» иммунной системы. Они постоянно мигрируют в поврежденные ткани, поглощают погибшие клетки, уничтожают микроорганизмы и одновременно подают сигнал другим клеткам иммунитета о начале атаки.

Поэтому уже несколько лет ученые рассматривают CAR-макрофаги как одно из самых перспективных направлений противоопухолевой терапии.

Где возникла главная проблема

На практике оказалось, что зрелые макрофаги очень неудобны для производства лекарств.

Они плохо размножаются в лаборатории.

Их трудно генетически модифицировать.

Они плохо переносят замораживание.

После введения в организм значительная часть клеток быстро задерживается в легких, печени и селезенке вместо того, чтобы попасть к опухоли.

Получается парадокс: клетки обладают отличными природными возможностями, но использовать их массово практически невозможно.

Именно эту проблему авторы исследования решили попробовать обойти.

Ключевая идея оказалась неожиданно простой

Вместо зрелых макрофагов ученые взяли клетки, находящиеся на предыдущей стадии развития.

Это гранулоцитарно-моноцитарные предшественники (granulocyte-monocyte progenitors, GMP).

Проще говоря, это клетки, из которых организм впоследствии производит макрофаги, моноциты и некоторые другие клетки врожденного иммунитета.

До сих пор считалось, что такие клетки способны делиться лишь ограниченное время.

Исследователи показали, что при правильно подобранных условиях GMP могут очень долго сохранять способность к самообновлению, не теряя своей специализации.

Именно здесь происходит главный научный поворот работы.

Как ученым удалось получить практически бесконечный источник иммунных клеток

Авторы подобрали комбинацию факторов роста и небольших молекул, которая удерживала GMP в промежуточном состоянии.

Клетки продолжали активно делиться, но не превращались слишком быстро в зрелые макрофаги.

Даже после длительного культивирования они сохраняли все признаки своих предшественников и при необходимости легко превращались в полноценные иммунные клетки.

Это решает одну из главных производственных проблем современной клеточной терапии.

Вместо постоянного получения новых клеток от доноров появляется возможность создать масштабируемую платформу для производства практически неограниченного количества клеточного материала.

Самый интересный момент начинается после введения клеток

Обычно готовые макрофаги живут относительно недолго.

После введения их число быстро уменьшается.

Предшественники ведут себя совершенно иначе.

Они заселяют костный мозг и другие кроветворные ниши организма, где продолжают существовать и постоянно производят новые макрофаги и другие клетки иммунной системы.

Получается своеобразная «мини-фабрика» иммунных клеток внутри организма.

Именно этот эффект стал одним из самых неожиданных результатов исследования.

Как клетки научили искать опухоль

После получения стабильной популяции GMP исследователи использовали уже знакомую технологию CAR.

CAR (химерный антигенный рецептор) — это искусственный белок, который позволяет иммунной клетке распознавать определенный белок на поверхности опухоли.

Такие клетки можно заранее «обучить» искать конкретный тип рака.

В работе использовали варианты рецепторов против CD19 — маркера некоторых опухолей крови — и HER2, который встречается при ряде солидных опухолей.

После введения животным модифицированные предшественники превращались в макрофаги уже внутри организма и начинали атаковать опухолевые клетки.

Не только уничтожение опухоли, но и запуск всей иммунной системы

Исследователи пошли еще дальше.

Они модифицировали конструкцию CAR, добавив к ней Fc-фрагмент иммуноглобулина.

Это позволило привлекать к месту опухоли дополнительные клетки собственной иммунной системы хозяина.

В результате усиливалась активация Т-лимфоцитов, а противоопухолевый иммунный ответ становился значительно мощнее.

Фактически искусственно созданные клетки начинали работать как координаторы всей иммунной атаки, а не только как самостоятельные «исполнители».

Что показали эксперименты

Работу проверяли сразу в нескольких моделях.

У мышей с опухолями крови CAR-GMP значительно замедляли развитие заболевания.

При моделях солидных опухолей клетки активно проникали внутрь опухоли и существенно тормозили ее рост.

Дополнительная инженерная модификация с Fc-фрагментом еще сильнее усиливала эффект.

Кроме онкологии исследователи протестировали платформу при хронической гранулематозной болезни — наследственном иммунодефиците.

В этой модели новые клетки восстановили способность организма бороться с тяжелыми бактериальными инфекциями.

Вот что действительно меняет это исследование

На протяжении многих лет разработчики клеточной терапии пытались сделать более совершенными уже зрелые иммунные клетки.

Авторы новой работы предлагают изменить саму отправную точку.

Если использовать клетки-предшественники, организм получает возможность самостоятельно производить новые поколения противоопухолевых клеток уже после лечения.

Это похоже на разницу между доставкой готовых работников и созданием небольшой фабрики, которая будет выпускать их самостоятельно.

Именно поэтому исследование может оказаться важным не только для CAR-макрофагов, но и для всего направления клеточной инженерии.

Почему до клинической практики еще далеко

Несмотря на впечатляющие результаты, речь пока идет о доклиническом исследовании.

Большинство экспериментов выполнено на мышах и иммунодефицитных моделях.

Авторы сами отмечают, что впереди остаются вопросы долгосрочной безопасности, стабильности таких клеток, масштабного производства и проверки эффективности у людей.

Поэтому говорить о скором появлении нового метода лечения пока преждевременно.

Но сама концепция выглядит одной из наиболее необычных и перспективных в современной клеточной иммунотерапии.