Печень работает по часам — и меняет обмен веществ в зависимости от времени суток

Исследователи показали, что печень не просто выделяет метаболические сигналы, а делает это по расписанию

Печень обычно представляют как биохимическую фабрику: она перерабатывает питательные вещества, участвует в обезвреживании чужеродных соединений, производит белки крови и регулирует обмен жиров и углеводов.

Но у этой фабрики, похоже, есть еще и расписание.

Исследователи из UT Health San Antonio обнаружили, что многие белки, которые печень выделяет для связи с другими органами, появляются не равномерно в течение суток. Их секреция зависит от времени дня и от работы молекулярных часов внутри клеток печени.

Именно это превращает новое исследование из еще одной работы о циркадных ритмах в более интересную историю: организм может регулировать обмен веществ не только через вопрос «сколько сигнала послать», но и через вопрос «когда его послать».

Печень — это еще и орган связи

Печень выделяет в кровь огромное количество белков. Среди них альбумин, аполипопротеины, факторы свертывания, компоненты системы комплемента и различные сигнальные молекулы.

Белки, которые печень использует для передачи метаболических сигналов, называют гепатокинами. Они позволяют печени влиять на другие органы — например, жировую ткань — и тем самым участвовать в координации обмена веществ всего организма.

До сих пор основное внимание часто уделялось концентрации таких веществ: стало белка больше или меньше — значит, изменилось его действие.

Новая работа добавляет еще одно измерение — время.

Авторы предположили, что печень может выпускать разные сигналы в определенные части суточного цикла, подготавливая другие ткани к тем задачам, которые организм должен решать именно сейчас.

Как ученые увидели биологическое расписание печени

Исследование проводилось главным образом на мышах, а также на изолированных клетках. Это принципиальное ограничение: результаты нельзя автоматически переносить на человека.

Чтобы измерить непосредственно выделяемые печенью белки, исследователи разработали экспериментальную систему ex vivo. Небольшой фрагмент свежей печени помещали примерно на 45 минут в специальную среду, а затем анализировали белки, которые за это время вышли из ткани.

С помощью масс-спектрометрии ученые обнаружили в секретируемой фракции более 3000 белков.

Затем они сравнили образцы, полученные в две противоположные фазы суток: во время неактивной фазы мышей, когда они преимущественно не едят, и во время активной фазы, связанной с приемом пищи.

Выяснилось, что десятки белков выделялись по-разному в зависимости от времени суток. Среди них были белки, связанные с иммунной системой, обменом липидов, внеклеточным матриксом и другими процессами.

Особенно показательно другое наблюдение: количество белка внутри самой печени лишь слабо объясняло, сколько этого белка выделялось наружу.

То есть печень не просто производит молекулы и пассивно выпускает их в кровь. Сама секреция, по-видимому, является регулируемым процессом.

Что происходит, когда часы печени ломают

Чтобы понять, действительно ли за этим расписанием стоят внутренние часы клеток, исследователи нарушили работу одного из их ключевых компонентов — белка BMAL1.

BMAL1 входит в молекулярный механизм, который позволяет клеткам поддерживать примерно 24-часовые колебания активности генов и физиологических процессов.

У мышей с отключенным Bmal1 именно в гепатоцитах — основных клетках печени — большинство белков, которые у обычных животных выделялись в зависимости от времени суток, теряли этот суточный рисунок.

Именно здесь находится один из ключевых результатов работы.

Суточные различия в секреции оказались не просто следствием того, что мыши в разное время едят, спят или двигаются. Значительная часть этого расписания зависела от собственных молекулярных часов печени.

При этом питание тоже имеет значение. Авторы предполагают, что циркадные часы и циклы «еда — голодание» работают совместно, формируя суточную организацию секреции белков.

Эндостатин показал, зачем организму вообще нужно такое расписание

Для подробного изучения исследователи выбрали эндостатин.

Это фрагмент белка COL18A1 — коллагена XVIII типа. Эндостатин давно известен благодаря способности влиять на образование кровеносных сосудов, однако у него обнаружены и метаболические эффекты.

В новом исследовании печень мышей выделяла больше эндостатина во время неактивной фазы, связанной с голоданием.

Когда ученые нарушили работу Bmal1, нормальный временной рисунок секреции эндостатина исчез.

Исследования клеток показали возможный механизм. Биологические часы влияли сразу на несколько этапов: на работу гена Col18a1 и на расщепление исходного белка, из которого образуется эндостатин.

Получается своего рода молекулярный таймер: клетка контролирует не только производство исходного материала, но и момент появления активного сигнала.

Вот неожиданный поворот: часы есть не только у отправителя, но и у получателя

Исследователи затем ввели рекомбинантный эндостатин мышам в разные части суточного цикла.

Результат оказался зависимым от времени.

В белой жировой ткани эндостатин во время фазы голодания подавлял активность ряда генов, связанных с работой митохондрий и метаболизмом жировых клеток. При анализе всего транскриптома исследователи обнаружили 136 генов с измененной активностью, причем среди наиболее подавленных процессов преобладали митохондриальные.

В культуре жировых клеток эндостатин действительно уменьшал митохондриальное дыхание и одновременно усиливал стимулированный липолиз — высвобождение жирных кислот из запасенных липидов.

При этом действие не сводилось к общему «ускорению метаболизма». Например, эндостатин не изменял стимулированное инсулином поглощение глюкозы.

Именно здесь возникает наиболее интересная интерпретация исследования.

Печень отправляет сигнал в определенную фазу суток, а жировая ткань оказывается особенно восприимчивой к нему в соответствующем метаболическом состоянии. Организм координирует работу органов не только химическим языком, но и временем передачи сообщения.

Циркадные ритмы и обмен веществ связаны сложнее, чем «не ешьте ночью»

Связь нарушенного сна, нерегулярного питания, сменной работы и метаболических заболеваний известна давно. Но объяснить ее одной причиной невозможно.

Новое исследование предлагает один из возможных механизмов: нарушение суточного режима потенциально затрагивает не отдельную гормональную систему, а целую сеть межорганных сигналов.

Авторы также изучали мышей в модели хронического джетлага. Сдвиги режима освещения меняли суточную динамику ряда белков, выделяемых печенью.

Это согласуется с более ранними исследованиями человека, показывавшими, что часть белков плазмы имеет выраженные суточные колебания и что несогласованность сна и приема пищи может менять их нормальный ритм.

Но из этого исследования нельзя сделать вывод, что существует универсальное «правильное время» завтрака, ужина или приема лекарств.

Большая часть новых экспериментов выполнена на мышах. Кроме того, мыши преимущественно активны ночью, поэтому механически переводить экспериментальные часы ZT6, ZT8 или ZT20 на человеческие «утро», «день» и «вечер» неправильно.

Почему здесь появляется идея хронотерапии

Если действие биологически активной молекулы зависит от времени суток, возникает логичный вопрос: может ли одно и то же лекарство работать по-разному утром и вечером?

Такой подход называют хронотерапией — подбором времени лечения с учетом суточной физиологии организма.

Авторы осторожно предполагают, что временная организация гепатокинов может в будущем иметь значение для лечения метаболических заболеваний. Эндостатин в этом смысле оказался удобным доказательством принципа: его метаболический эффект был связан с определенной фазой суточного цикла.

Исследователи даже рассматривают поиск новых пептидных молекул, которые могли бы использовать подобные метаболические механизмы.

Однако расстояние между экспериментом на мышах и новым препаратом огромно.

Предстоит выяснить, существует ли аналогичное временное окно у человека, какие концентрации эндостатина физиологически значимы, почему некоторые эффекты в эксперименте различались между самцами и самками и насколько изменение этого сигнального пути вообще будет безопасным и полезным при метаболических заболеваниях.

Главный результат исследования — не потенциальное лекарство

Самая важная часть работы, возможно, даже не эндостатин.

Исследователи показали более общий принцип: печень обладает временно организованным секретомом — набором выделяемых белков, состав которого меняется в течение суток и частично контролируется клеточными часами.

Это означает, что обмен веществ следует рассматривать не только как сеть химических реакций, но и как систему синхронизации.

Два одинаковых сигнала, поступившие в организм в разное время, потенциально могут означать для тканей не одно и то же.

И если этот принцип подтвердится у человека, он может оказаться важен сразу для нескольких областей — от исследований ожирения и диабета до выбора времени приема некоторых лекарств.

Пока же практический вывод значительно скромнее: работа помогает объяснить, почему стабильный ритм сна, активности и питания может иметь биологическое значение, но сама по себе не устанавливает оптимальный режим питания и не дает оснований самостоятельно менять время приема назначенных препаратов.