Новартис остановила исследования CAR-T при аутоиммунных заболеваниях после трех смертей

Три смерти остановили программу CAR-T Новартис: «перезагрузка» иммунитета столкнулась с главным вопросом безопасности

CAR-T вышли из онкологии — и требования к безопасности изменились

CAR-T-терапия была разработана прежде всего для лечения некоторых злокачественных заболеваний крови. У пациента забирают собственные Т-лимфоциты, генетически модифицируют их так, чтобы они распознавали определенную мишень, размножают или иным способом подготавливают полученные клетки и затем возвращают их в организм.

Рапкабтаген аутолейцел Novartis нацелен на CD19 — белок, присутствующий на поверхности широкого спектра B-лимфоцитов. В онкологии уничтожение CD19-положительных клеток позволяет атаковать некоторые B-клеточные опухоли. В аутоиммунных заболеваниях логика другая: мишенью становятся B-клетки, участвующие в патологической иммунной реакции против собственных тканей.

Именно эта способность глубоко удалить B-клеточный пул породила идею иммунной «перезагрузки». После уничтожения старой популяции B-клеток иммунная система постепенно восстанавливает ее, причем есть надежда, что патологические клоны, поддерживавшие заболевание, уже не вернутся в прежнем виде.

Такой подход принципиально отличается от хронической иммуносупрессии. Вместо постоянного подавления воспаления возникает возможность однократного клеточного вмешательства с длительным эффектом.

Первые небольшие клинические серии дали для этой гипотезы необычно сильный сигнал. В опубликованной в 2024 году в New England Journal of Medicine серии из 15 пациентов с тяжелой системной красной волчанкой, идиопатическими воспалительными миопатиями или системной склеродермией после CD19 CAR-T наблюдались выраженные клинические ответы. Все пациенты к последнему наблюдению смогли прекратить иммуносупрессивную терапию. Однако это была небольшая неконтролируемая серия, а не доказательство того, что метод безопасен и эффективен для широкой популяции пациентов.

Именно поэтому последующее расширение программ CAR-T при аутоиммунных заболеваниях имело такое значение: технология переходила от отдельных тяжелых случаев к систематической клинической разработке.

Новартис остановила сразу восемь исследований rap-cel

В конце августа 2026 года Novartis временно приостановила восемь исследований rap-cel в иммунологии и неврологии. Были остановлены скрининг новых участников, рандомизация и введение клеточной терапии; уже получившие лечение пациенты продолжают наблюдаться согласно протоколам.

Программа охватывала широкий спектр заболеваний: системную красную волчанку и волчаночный нефрит, системную склеродермию, ANCA-ассоциированные васкулиты, идиопатические воспалительные миопатии, ревматоидный артрит и болезнь Шегрена, генерализованную миастению, рецидивирующий рассеянный склероз и неактивный прогрессирующий рассеянный склероз.

Причиной стали три смертельных случая тяжелого иммунного осложнения, которое Novartis идентифицировала как IEC-HS — гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками.

Это не обычная побочная реакция в бытовом смысле. CAR-T-клетки после введения способны интенсивно активироваться и размножаться. Именно эта биологическая активность необходима для терапевтического эффекта, но одновременно она способна запускать чрезмерный воспалительный ответ.

При IEC-HS развивается системная гипервоспалительная реакция с патологической активацией иммунных клеток. Она может сопровождаться высокой температурой, нарушениями показателей крови и свертывания, повышением ферритина, поражением печени и других органов. В тяжелой форме состояние становится жизнеугрожающим.

По состоянию на 1 сентября публичной информации недостаточно, чтобы определить, почему именно возникли три смертельных осложнения, были ли у них общие факторы риска, при каких заболеваниях они произошли и связана ли проблема с определенной дозой, характеристиками пациентов или особенностями самого клеточного продукта.

Именно эти вопросы теперь становятся центральными для расследования.

Еще в июне результаты rap-cel выглядели обнадеживающими

Контраст особенно заметен на фоне данных, представленных всего несколькими месяцами ранее.

На конгрессе EULAR 2026 исследователи сообщили предварительные результаты rap-cel при тяжелых рефрактерных идиопатических воспалительных миопатиях и диффузной кожной системной склеродермии. В анализ вошли по шесть пациентов в каждой группе.

После терапии происходило быстрое и полное исчезновение B-клеток из периферической крови, а примерно через 50–100 дней у большинства наблюдавшихся пациентов начиналось их восстановление.

Синдром высвобождения цитокинов — другое известное воспалительное осложнение CAR-T — возник у большинства участников. Почти все эпизоды относились к первой или второй степени тяжести; у одного пациента с воспалительной миопатией зарегистрировали третью степень. Согласно представленным тогда данным, все эти эпизоды разрешились без последствий.

Одновременно появились ранние признаки клинического эффекта. У пациентов с миопатиями улучшалась мышечная функция, а при системной склеродермии уменьшалась выраженность поражения кожи. После rap-cel все 12 пациентов оставались без иммуносупрессивной терапии на момент соответствующего наблюдения.

Эти данные были предварительными: небольшие группы, открытый дизайн и короткий период наблюдения не позволяли надежно оценить ни долговременную эффективность, ни частоту редких тяжелых осложнений.

Проблема может оказаться шире одного препарата

Практически одновременно Bristol Myers Squibb добровольно приостановила набор пациентов в исследования собственного CD19-направленного CAR-T — золакобтагена аутолейцела (zolacabtagene autoleucel, zola-cel; BMS-986353) — при аутоиммунных заболеваниях.

Компания сообщила о временных и обратимых воспалительных реакциях и решила проанализировать данные программы. На данный момент нет оснований считать события в программах Новартис и Бристол Майерс Сквибб одинаковыми по тяжести или механизму: в программе Новартис речь идет о трех смертельных IEC-HS, тогда как Бристол Майерс Сквибб описывает свои наблюдения как обратимые воспалительные события.

Но совпадение привлекает внимание по другой причине.

Оба препарата направлены против CD19, и оба используют технологии ускоренного производства клеток. Rap-cel создается с использованием платформы T-Charge Novartis, предназначенной для сокращения продолжительности обработки клеток вне организма. Zola-cel использует платформу NEX-T компании Bristol Myers Squibb.

Аналитики William Blair предположили, что интенсивное размножение таких быстро произведенных и функционально активных клеток потенциально может иметь отношение к наблюдаемой токсичности. Пока это именно гипотеза, а не установленный механизм.

Различить эффект конкретного препарата, особенности технологии производства и более общий риск интенсивной CD19 CAR-T-терапии теперь будет одной из ключевых задач анализа накопленных данных.

Глубина «перезагрузки» иммунитета одновременно является преимуществом и риском

CAR-T привлекли внимание в аутоиммунологии именно потому, что способны сделать то, что стандартным препаратам удается не всегда: провести чрезвычайно глубокое удаление B-клеток.

Обычные B-клеточные препараты, например антитела против CD20, также уменьшают количество этих клеток, но не обязательно устраняют весь спектр популяций, участвующих в поддержании аутоиммунного процесса. CD19 присутствует на более широком диапазоне стадий B-клеточной линии, что теоретически позволяет воздействовать глубже.

Эта биологическая мощность может объяснять впечатляющие ремиссии, наблюдавшиеся в первых исследованиях. Но она же означает, что CAR-T нельзя оценивать только по тому, насколько эффективно исчезают симптомы заболевания.

В онкологии этот баланс давно является частью клинической логики CAR-T. Для пациента с агрессивным, резистентным к лечению раком высокий риск может быть приемлемым, если альтернативой остается быстро прогрессирующее смертельное заболевание.

При аутоиммунных болезнях соотношение другое. Системная красная волчанка, системная склеродермия или миозит действительно могут быть тяжелыми и угрожающими жизни, особенно после неудачи нескольких линий терапии. Но многие пациенты живут с этими заболеваниями годами и имеют доступ к другим иммуномодулирующим препаратам.

Поэтому даже редкая вероятность смертельного осложнения может существенно изменить приемлемый баланс пользы и риска.

Будущее CAR-T при аутоиммунных болезнях теперь зависит не только от эффективности

Приостановка исследований не означает прекращения разработки rap-cel и тем более не доказывает несостоятельность самой концепции CAR-T при аутоиммунных заболеваниях. Временная остановка — стандартный механизм защиты участников исследования, позволяющий независимым комитетам по безопасности, компании и регуляторам проанализировать тяжелые события до продолжения программы.

Важно и другое: онкологические исследования rap-cel Novartis не остановлены. Это косвенно подчеркивает, что оценка риска зависит не только от клеточного продукта, но и от заболевания, характеристик пациентов и доступных альтернатив.

После анализа возможны разные сценарии. Исследования могут возобновиться без существенных изменений, если будет найден специфический и контролируемый фактор риска. Протоколы могут изменить — например, ужесточить критерии отбора пациентов, режим наблюдения или алгоритмы раннего выявления гипервоспаления. Наконец, если тяжелые события окажутся непосредственно связаны с фундаментальными характеристиками продукта или его дозой, программа может потребовать более серьезного пересмотра.

Особенно важным станет определение пациентов, для которых потенциальная польза оправдывает такой уровень вмешательства. CAR-T при аутоиммунных заболеваниях, вероятно, не следует рассматривать просто как более мощную версию обычного иммунодепрессанта. Это сложная клеточная процедура с лимфодеплецией перед введением, глубоким вмешательством в B-клеточный иммунитет и собственным спектром потенциально тяжелой токсичности.

Три смерти меняют вопрос, который должна решить аутоиммунная CAR-T-терапия

До сих пор главным вопросом этого направления было: способна ли однократная CAR-T-терапия привести пациента с тяжелым аутоиммунным заболеванием к продолжительной ремиссии без постоянной иммуносупрессии?

Первые клинические наблюдения позволили ответить: у части пациентов, по крайней мере на протяжении периода наблюдения, это действительно возможно.

После событий в программе Novartis вопрос становится сложнее: можно ли добиться такой глубины иммунной перестройки с риском, приемлемым для заболеваний, при которых существуют другие варианты лечения?

Ответ потребует гораздо больших выборок и более длительного наблюдения, чем те, на которых возник первоначальный оптимизм вокруг аутоиммунных CAR-T.

Именно поэтому нынешняя остановка исследований имеет значение для всего направления. Она заставляет разработчиков сравнивать не только эффективность различных CAR-T, но и конструкцию клеток, дозирование, технологии производства, интенсивность размножения клеток после введения, критерии отбора пациентов и способы предупреждения гипервоспалительных осложнений.

Одновременно это может усилить интерес к другим способам глубокой B-клеточной терапии — включая иные CAR-T-конструкции, аллогенные клеточные продукты и технологии, позволяющие воздействовать на патологический иммунитет без длительного производства индивидуального препарата.