Arlo-cel открывает новую линию CAR-T-терапии после BCMA при множественной миеломе

Bristol Myers Squibb выводит CAR-T против новой мишени множественной миеломы на порог регистрации

После четырех классов терапии у миеломы остается все меньше путей отступления

Множественная миелома возникает из плазматических клеток — клеток иммунной системы, которые в норме производят антитела. При заболевании один патологический клон начинает бесконтрольно размножаться, накапливаться в костном мозге и нарушать нормальное кроветворение, структуру костей, работу почек и иммунной системы.

Современная терапия заметно изменила течение миеломы, но пока обычно не устраняет проблему рецидивов. Пациент может последовательно получать иммуномодулирующие препараты, ингибиторы протеасомы, антитела против CD38, а затем препараты или клеточную терапию, направленные против BCMA — белка, характерного для плазматических клеток.

Именно такую особенно сложную популяцию изучает QUINTESSENTIAL. Участники основной группы ранее получили не менее четырех линий терапии и уже столкнулись с четырьмя важными терапевтическими классами: иммуномодулирующим препаратом, ингибитором протеасомы, анти-CD38-терапией и лечением, направленным против BCMA.

Это существенно для интерпретации новости. Речь идет не просто об очередной CAR-T-терапии множественной миеломы, а о попытке создать работающий следующий этап лечения после того, как пациент уже прошел практически всю современную терапевтическую последовательность.

Arlo-cel меняет не сам принцип CAR-T, а адрес, по которому отправляются Т-клетки

CAR-T-терапия начинается с собственных Т-лимфоцитов пациента. Их получают из крови, генетически модифицируют таким образом, чтобы клетки приобрели химерный антигенный рецептор — CAR, размножают и затем возвращают пациенту. Новый рецептор позволяет Т-клеткам распознавать определенный белок на опухолевой клетке и атаковать ее.

Для множественной миеломы главным адресом CAR-T долгое время был BCMA. Именно эту мишень используют уже одобренные клеточные препараты идекабтаген виклеуцел (idecabtagene vicleucel, Abecma) Bristol Myers Squibb и силтакабтаген аутолейцел (ciltacabtagene autoleucel, Carvykti) Janssen.

Arlo-cel направлен не против BCMA, а против GPRC5D — белка, который в значительной степени экспрессируется на клетках множественной миеломы. Для пациентов после BCMA-направленного лечения это различие становится принципиальным.

Опухоль способна эволюционировать под давлением терапии. Клетки, лучше переживающие атаку против определенной мишени, получают преимущество, а сама мишень может становиться менее подходящей для следующего лечения. Поэтому последовательное использование разных антигенов — своего рода смена системы распознавания опухоли — становится одним из центральных направлений развития клеточной терапии миеломы.

Bristol Myers Squibb указывает, что экспрессия GPRC5D не зависит от BCMA и сохраняется после предшествующей BCMA-направленной терапии. Именно это биологически объясняет, почему arlo-cel может работать там, где повторная атака на прежнюю мишень становится менее перспективной.

QUINTESSENTIAL достиг главной цели, но самой важной цифры компания пока не назвала

QUINTESSENTIAL — открытое многоцентровое исследование II фазы без контрольной группы. Его основная конечная точка — общая частота ответа на терапию у пациентов, получивших как минимум четыре предыдущие линии лечения и подвергавшихся воздействию всех четырех основных классов терапии.

8 сентября Bristol Myers Squibb сообщила, что эта конечная точка достигнута: общая частота ответа оказалась статистически значимой и, по оценке компании, клинически значимой. Исследование также достигло ключевой вторичной конечной точки — частоты полного ответа, то есть доли пациентов, у которых стандартными методами оценки больше не определяется признаков активной миеломы на уровне, необходимом для классификации полного ответа.

Положительными оказались также показатели общей частоты ответа и полного ответа в группе пациентов, получивших три и более предыдущих линий терапии.

Но здесь проходит важная граница между хорошей новостью компании и полноценным клиническим результатом. Bristol Myers Squibb пока не раскрыла ни саму частоту ответа, ни долю полных ответов, ни продолжительность ремиссий, ни показатели выживаемости без прогрессирования.

Подробные данные компания намерена представить на будущей медицинской конференции.

Поэтому сегодня можно уверенно сказать, что исследование достигло заранее определенных целей. Нельзя пока сказать, насколько arlo-cel лучше или хуже существующих вариантов терапии и насколько продолжительным окажется достигнутый контроль заболевания.

Ранние данные уже показывали, почему Bristol Myers Squibb решила идти дальше

Результат QUINTESSENTIAL не возник неожиданно. В исследовании I фазы BMS-986393 уже демонстрировал выраженную противоопухолевую активность.

В опубликованных на конгрессе Американского общества гематологии данных длительного наблюдения 84 пациента с интенсивно леченной рецидивирующей или рефрактерной миеломой получили BMS-986393. Среди 79 пациентов, доступных для оценки эффективности, общая частота ответа составляла 87%, а при рекомендованной для II фазы дозе — 91%.

Особенно интересно, что среди пациентов, ранее получавших BCMA-направленную терапию, ответ наблюдался у 79%. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания в этой ранней выборке составляла 14,5 месяца.

Но сравнивать эти показатели напрямую с результатами других препаратов нельзя. Исследование I фазы было небольшим, неконтролируемым, включало разные дозы и прежде всего предназначалось для оценки безопасности и выбора режима дальнейшей разработки.

Тем не менее именно сочетание ответов после BCMA-терапии и их сохранения при более длительном наблюдении создало основание для регистрационного QUINTESSENTIAL.

GPRC5D уже является лекарственной мишенью — теперь конкурируют способы ее использования

Arlo-cel не открывает GPRC5D как новую биологическую мишень. Ее клиническая состоятельность уже подтверждена талкетамабом (talquetamab, Talvey) компании Janssen — биспецифическим антителом, которое одновременно связывается с GPRC5D на миеломной клетке и CD3 на Т-лимфоците, физически сближая иммунную клетку с опухолью.

FDA ускоренно одобрило талкетамаб в 2023 году для интенсивно леченных пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. В Европе препарат также получил условное разрешение.

Таким образом, главный вопрос для arlo-cel заключается уже не в том, является ли GPRC5D работоспособной мишенью. Вопрос в другом: какой способ атаки на нее окажется наиболее эффективным, длительным, безопасным и практически доступным.

Биспецифическое антитело представляет собой готовый препарат и не требует индивидуального производства клеток для каждого пациента, но вводится повторно. Аутологичная CAR-T-терапия значительно сложнее логистически: необходимо получить клетки пациента, изготовить индивидуальный продукт, провести лимфодеплетирующую химиотерапию и только затем выполнить инфузию. Зато терапевтическая система создается внутри организма из модифицированных живых клеток и потенциально может обеспечить длительный эффект после одного введения.

Поэтому конкуренция постепенно смещается от вопроса «какая мишень работает» к вопросу «какая технологическая платформа лучше использует эту мишень».

Сильный ответ опухоли придется сопоставлять с ценой иммунной атаки

CAR-T нельзя оценивать только по частоте ответа. Модифицированные Т-клетки способны вызывать синдром высвобождения цитокинов — системную воспалительную реакцию, а также неврологические осложнения и выраженное снижение количества клеток крови.

В раннем исследовании BMS-986393 синдром высвобождения цитокинов наблюдался у большинства пациентов, хотя преимущественно был легкой или умеренной степени. Были зарегистрированы тяжелые неврологические осложнения, инфекции и один связанный с лечением летальный исход от синдрома высвобождения цитокинов при высокой исследуемой дозе.

Для GPRC5D есть и дополнительная особенность. Этот белок присутствует не исключительно на опухолевых клетках, поэтому воздействие на него может сопровождаться изменениями вкуса, кожи, ногтей и слизистой полости рта. Подобные эффекты наблюдаются как при терапии талкетамабом, так и в исследованиях GPRC5D-направленных CAR-T.

Bristol Myers Squibb сообщает, что в QUINTESSENTIAL профиль безопасности arlo-cel соответствовал известным рискам CAR-T и препаратов, направленных против GPRC5D. Но без подробной таблицы нежелательных явлений эта формулировка пока позволяет сделать лишь ограниченные выводы.

Это особенно важно на фоне более широкого опыта клеточной терапии. FDA продолжает обновлять информацию о редких, но серьезных поздних осложнениях CAR-T, а развитие класса постепенно заставляет оценивать не только вероятность первоначального ответа, но и полный баланс пользы и риска на протяжении последующих лет.

Новая мишень может продлить терапевтическую последовательность после BCMA

Для пациента наиболее важный результат этой разработки может оказаться очень конкретным: прогрессирование после BCMA-направленной терапии перестает автоматически означать, что возможности высокоактивной клеточной терапии практически исчерпаны.

Если подробные данные QUINTESSENTIAL подтвердят глубокие и достаточно длительные ответы при приемлемой безопасности, GPRC5D может стать второй крупной мишенью для CAR-T при множественной миеломе.

Для врачей это создаст уже более сложную задачу выбора последовательности. На рынке одновременно развиваются BCMA-направленные CAR-T, BCMA-направленные биспецифические антитела, GPRC5D-направленные препараты и новые комбинации. Вопрос постепенно меняется с «что назначить после стандартной терапии» на «в какой последовательности использовать разные иммунологические мишени, чтобы максимально долго сохранять чувствительность опухоли».

Для систем здравоохранения остается другая проблема: индивидуально производимые аутологичные CAR-T требуют специализированной инфраструктуры и времени. Даже высокая эффективность препарата не устраняет производственные, логистические и экономические ограничения клеточной терапии.

Следующей критической точкой для arlo-cel станет публикация полных данных QUINTESSENTIAL. Особое значение будут иметь не только общая частота и глубина ответа, но и продолжительность ответа, выживаемость без прогрессирования, результаты у пациентов после предыдущей BCMA-направленной CAR-T, частота тяжелой токсичности и данные о производстве препарата.