Одинаковый жир — не обязательно одинаковая болезнь

Нарушенный ритм гормонов стресса создал у мышей другой тип ожирения, чем жирная пища

Ожирение принято представлять как довольно простую цепочку: избыток энергии приводит к накоплению жира, а затем появляются инсулинорезистентность, жировая болезнь печени и другие метаболические нарушения.

Новое исследование показывает, что эта схема может быть слишком грубой.

У мышей почти одинаковое увеличение жировой массы возникало двумя разными путями. В одном случае причиной была пища с высоким содержанием жира. В другом — изменение суточного ритма глюкокортикоидов, гормонов, связанных в том числе с реакцией организма на стресс.

Снаружи результат выглядел похоже.

Внутри — совсем нет.

Учёные изменили не количество гормона, а его расписание

Глюкокортикоиды, к которым у человека относится кортизол, не выделяются в организм равномерно.

Их концентрация меняется в течение суток. Этот ритм синхронизирован с периодами сна, бодрствования, питания и активности и помогает разным тканям получать гормональные сигналы в нужное время.

Именно эту динамику исследователи решили изменить.

Команда Мэри Теруэл из Weill Cornell Medicine сравнила мышей с нормальным и искусственно «сплющенным» суточным ритмом глюкокортикоидов. Одновременно животные получали либо стандартный рацион, либо рацион с высоким содержанием жира.

При нормальном ритме концентрация глюкокортикоидов снижается в период отдыха животных и повышается к началу их активной фазы.

Исследователи подняли уровень гормонов в то время суток, когда он обычно низкий, и одновременно уменьшили нормальный суточный пик.

Ключевая деталь: среднее количество глюкокортикоидов за сутки существенно не увеличилось.

Изменилось прежде всего время появления гормонального сигнала.

Жира стало почти столько же, хотя рацион оставался обычным

Разница проявилась очень быстро.

За 30 дней мыши на рационе с высоким содержанием жира увеличили жировую массу примерно втрое по сравнению с контролем.

У животных со «сплющенным» ритмом глюкокортикоидов, которые продолжали получать стандартную пищу, жировая масса выросла примерно в 2,5 раза.

А когда исследователи совместили оба воздействия — жирный рацион и нарушение гормонального ритма — животные накопили больше всего жира. Это указывает на то, что два механизма действовали в значительной степени независимо и их эффекты складывались.

Более ранняя работа той же лаборатории, опубликованная в Cell Reports в 2022 году, уже показала необычный эффект нарушения глюкокортикоидного ритма: животные быстро накапливали жир без увеличения потребления пищи.

Теперь исследователи попытались понять, что именно происходило с обменом веществ.

И здесь обнаружилось самое интересное.

Одинаковое ожирение оказалось разным внутри организма

Если бы количество жира само по себе определяло метаболические последствия ожирения, две группы животных должны были бы выглядеть относительно похоже.

Но этого не произошло.

У мышей на рационе с высоким содержанием жира развивалось характерное накопление липидов в печени.

У животных с нарушенным гормональным ритмом, несмотря на выраженное ожирение, патологического ожирения печени почти не наблюдалось.

Жир преимущественно оставался в белой жировой ткани — под кожей и вокруг внутренних органов.

Именно здесь исследование переворачивает привычную логику.

Проблема может заключаться не только в том, сколько жира накопил организм.

Не менее важно, где этот жир хранится и какие ткани перестали нормально реагировать на инсулин.

Инсулинорезистентность тоже оказалась не одной болезнью

Инсулин помогает распределять поступающую энергию между тканями. Один из его эффектов в жировой ткани — подавление липолиза, то есть высвобождения жирных кислот из запасов.

При инсулинорезистентности ткани хуже реагируют на этот сигнал.

Но исследование показало, что инсулинорезистентность необязательно развивается одинаково во всём организме.

У мышей с нарушенным ритмом глюкокортикоидов она была особенно выражена в скелетных мышцах.

Жировая ткань при этом сохраняла важную часть чувствительности к инсулину. Инсулин по-прежнему мог подавлять выход жирных кислот из жировых клеток.

Печень также сохраняла ключевые ответы на инсулин.

Одновременно уровень самого инсулина значительно повышался.

Получалась необычная комбинация: организм становился очень тучным и инсулинорезистентным, но эта резистентность была распределена между органами не так, как при ожирении, вызванном рационом с высоким содержанием жира.

Жировая ткань стала своеобразным «метаболическим резервуаром»

Вот ключевой механизм исследования.

Представьте жировую ткань как склад для энергетических запасов. Пока склад способен принимать и удерживать липиды, меньше жирных кислот оказывается там, где их избыток может стать особенно проблемным, например в печени.

У мышей с нарушенным гормональным ритмом жировая ткань продолжала реагировать на высокие концентрации инсулина и удерживать липиды.

Поэтому значительная часть жира оставалась внутри адипоцитов — жировых клеток.

В результате животное могло иметь очень большую жировую массу, но сравнительно небольшое накопление жира в печени.

При ожирении, вызванном рационом с высоким содержанием жира, распределение метаболических нарушений было другим.

Получается парадоксальная на первый взгляд ситуация: два организма могут иметь похожее количество жира и одновременно находиться в разных метаболических состояниях.

Для гормонов имеет значение не только «сколько»

Есть и второй важный вывод.

В разговорах о гормонах мы обычно думаем прежде всего об их концентрации: высокий кортизол, низкий кортизол, много инсулина, мало инсулина.

Но гормональные системы работают ещё и во времени.

Один и тот же сигнал, поступающий в разные часы суток или утративший нормальные пики и спады, потенциально может восприниматься тканями иначе.

В эксперименте средняя суточная экспозиция глюкокортикоидов существенно не выросла. Исследователи прежде всего изменили форму суточной волны.

И этого оказалось достаточно, чтобы резко изменить распределение жира и инсулинорезистентности.

Иными словами, биологическая информация может быть закодирована не только в силе гормонального сигнала, но и в его времени.

Кортизол и ожирение у человека — здесь нужна осторожность

У человека главным глюкокортикоидом является кортизол. Его концентрация также подчиняется выраженному суточному ритму.

Исследования у людей связывали более плоские профили кортизола, в том числе повышенные уровни в периоды, когда гормон обычно должен снижаться, с ожирением и накоплением абдоминального жира. Изменения циркадных ритмов наблюдаются также при хроническом стрессе и сменной работе.

Но из нового исследования нельзя сделать вывод, что стресс, ночная смена или несколько бессонных ночей вызывают у человека именно тот метаболический фенотип, который исследователи получили у мышей.

Это принципиальное ограничение работы.

Эксперимент был доклиническим. Его преимущество именно в том, что исследователи могли независимо менять рацион и гормональный ритм и тем самым установить причинный эффект в экспериментальной модели.

У людей всё сложнее: сон, стресс, питание, физическая активность, социальный режим и гормональные изменения тесно переплетены.

Поэтому следующим вопросом становится не «вызывает ли стресс ожирение», а гораздо более точный: существуют ли у людей различные метаболические типы ожирения, связанные с характером циркадных и гормональных нарушений?

Почему одинаковый вес ещё не описывает метаболическое здоровье

Исследование хорошо показывает ограниченность оценки ожирения только по количеству накопленного жира.

Даже выражение «инсулинорезистентность» может скрывать разные состояния.

Мышца может плохо реагировать на инсулин, тогда как жировая ткань продолжает отвечать на него. Печень может накапливать жир — или оставаться сравнительно защищённой. Жировая ткань может безопаснее удерживать липиды — или хуже справляться с этой задачей.

Весы всего этого не показывают.

Это не означает, что один тип ожирения следует считать «безопасным». У мышей с нарушенным гормональным ритмом развилась тяжёлая инсулинорезистентность скелетных мышц и выраженная гиперинсулинемия — аномально высокий уровень инсулина.

Но работа показывает, почему одинаковая масса жира ещё не означает одинаковую биологию заболевания.

Именно поэтому авторы предлагают перестать рассматривать ожирение и инсулинорезистентность как единые состояния.

Что исследование действительно меняет — и чего пока не меняет

Работа не предлагает нового способа похудения и не доказывает, что восстановление режима сна способно обратить ожирение вспять.

Она делает нечто более фундаментальное: показывает механизм, благодаря которому происхождение ожирения может определять его метаболический профиль.

Рацион с высоким содержанием жира и нарушение суточного гормонального сигнала привели к накоплению жировой ткани, но организм распорядился этой энергией по-разному.

Для медицины это потенциально важное направление. Если подобная неоднородность подтвердится у людей, одного вопроса «сколько лишнего жира?» может оказаться недостаточно.

Придётся задавать следующие: где хранится этот жир, какие органы потеряли чувствительность к инсулину и что именно привело обмен веществ в это состояние?

Пока это гипотеза для дальнейших исследований, а не основание менять клинические рекомендации.