Сжигать больше, а не есть меньше: новый подход к лечению ожирения

Экспериментальная молекула TOFA заставила организм мышей расходовать больше энергии без подавления аппетита и заметной потери мышечной массы

Большинство современных лекарственных стратегий снижения веса так или иначе воздействуют на одну сторону энергетического баланса — сколько энергии человек получает с пищей. Семаглутид, тирзепатид и другие препараты с инкретиновым механизмом уменьшают аппетит и увеличивают чувство насыщения.

Исследователи из UC Berkeley задались противоположным вопросом: можно ли воздействовать на вторую сторону уравнения — заставить организм расходовать больше энергии?

Ответ, полученный в экспериментах на мышах, оказался достаточно необычным, чтобы работа была опубликована в Science Advances. В центре исследования — небольшая молекула 5-tetradecyloxy-2-furoic acid, или TOFA.

Она далеко не новая: соединение изучают с 1970-х годов. Новым оказалось понимание того, что именно оно делает с обменом веществ.

У организма действительно есть два рычага управления весом

Вес тела зависит от баланса между поступлением и расходованием энергии. Это звучит банально, но для фармакологии разница между двумя сторонами этого уравнения принципиальна.

Инкретиновые препараты прежде всего помогают уменьшить поступление энергии. TOFA в эксперименте действовала иначе: количество съеденной мышами пищи существенно не менялось, зато увеличивался расход энергии.

В одном из экспериментов мышей сначала семь недель кормили рационом, в котором 60% калорий приходилось на жиры, вызывая экспериментальное ожирение. После начала лечения TOFA их масса тела снижалась; к концу четырёхнедельного курса разница составила в среднем около 18%.

Важно другое: анализ состава тела показал, что уменьшалась преимущественно жировая масса, тогда как статистически значимого снижения безжировой массы исследователи не обнаружили.

Это не означает, что TOFA уже доказанно «сохраняет мышцы» у человека. Людей в этом исследовании вообще не было. Но именно такое разделение жировой и безжировой массы делает результат интересным для дальнейшего изучения.

Куда исчезала энергия, если мыши не двигались больше

Здесь начинается самая интересная часть работы.

Можно было предположить, что животные просто стали активнее. Но измерения физической активности этого не подтвердили.

Другой вариант — часть калорий перестала усваиваться кишечником. Исследователи измерили энергетическую ценность фекалий и не нашли признаков того, что эффект объясняется потерей энергии через желудочно-кишечный тракт.

Третий вариант — организм начал интенсивнее производить тепло. Однако температура тела не повышалась, а характер изменений при разных температурах окружающей среды не соответствовал простой активации классического бурого жира.

Оставалось посмотреть непосредственно на метаболизм.

В метаболических камерах расход энергии у животных, получавших TOFA, оказался примерно на 18% выше при комнатной температуре и в термонейтральных условиях — то есть при температуре, когда организму практически не требуется дополнительная энергия для согревания.

Одновременно увеличивались потребление кислорода и образование углекислого газа, причём данные указывали преимущественно на усиление окисления жиров.

Именно это — центральный результат исследования.

TOFA одновременно нажимает на газ и снимает один из тормозов

Чтобы понять механизм, нужно познакомиться с двумя группами молекулярных мишеней.

Первая — ферменты ACC1 и ACC2, ацетил-КоА-карбоксилазы. Они участвуют в синтезе жирных кислот и одновременно влияют на то, насколько активно жирные кислоты направляются на окисление.

Ингибировать ACC фармакологи пытаются давно. Проблема заключается в неприятном парадоксе: некоторые ингибиторы действительно уменьшают накопление жира в печени, но одновременно способны повышать концентрацию триглицеридов в крови. Такой эффект наблюдали не только в экспериментах на животных, но и в клинических исследованиях.

TOFA тоже ингибирует ACC1 и ACC2.

Но она делает кое-что ещё.

Исследователи обнаружили, что молекула непосредственно взаимодействует с рецепторами PPARα и PPARδ и частично активирует их.

PPAR — это ядерные рецепторы, то есть белки, способные менять программу работы генов клетки. PPARα особенно важен для обмена жирных кислот в печени, а PPARδ участвует в регуляции энергетического обмена в различных тканях, включая мышцы.

Если сильно упростить, блокирование ACC уменьшает производство новых жирных кислот и способствует их окислению, а активация PPAR включает целую программу генов, помогающих клеткам использовать жиры как топливо.

TOFA, судя по экспериментам, делает оба действия одновременно.

Вот где исследование становится особенно интересным

Учёные попытались воспроизвести этот двойной механизм двумя отдельными препаратами.

Для блокирования ACC использовали фирсокостат, а для активации PPARα/δ — элафибранор. Но даже их комбинация не воспроизвела полностью эффект TOFA.

Это важная деталь.

Речь может идти не просто о сумме двух независимых фармакологических действий. Авторы предполагают, что особенность TOFA заключается в согласованном воздействии на несколько связанных участков метаболической системы одной молекулой.

Именно это может объяснять ещё один необычный результат.

Для ингибиторов ACC повышение триглицеридов считается серьёзной проблемой. У мышей, получавших TOFA, этого не произошло. Напротив, концентрация триглицеридов снижалась.

Исследователи связывают это, по крайней мере частично, с одновременной активацией PPAR-системы, которая усиливает использование жирных кислот.

Получается интересный метаболический принцип: недостаточно просто заблокировать производство жира. Возможно, одновременно необходимо создать путь, по которому избыток липидов будет эффективно перерабатываться.

Митохондрии тоже начали работать иначе

Эффект был заметен и на клеточном уровне.

В клетках печени человека HepG2 TOFA увеличивала потребление кислорода митохондриями. Аналогичные изменения исследователи обнаружили в первичных клетках печени мышей после введения препарата животным.

Анализ активности генов показал изменения программ, связанных с митохондриальной динамикой и энергетическим обменом.

Кроме того, значительно активировалась система PPAR и увеличивалась продукция FGF21 — гормоноподобного белка, который вырабатывается преимущественно печенью и участвует в адаптации организма к изменениям энергетического обмена.

Однако авторы подчёркивают, что точный вклад каждого из этих механизмов пока не установлен. Повышение расхода энергии, вероятно, нельзя объяснить одним процессом — например, только бурым жиром или только FGF21.

Вес оказался лишь частью эффекта

TOFA воздействовала не только на массу тела.

У мышей с экспериментальным ожирением улучшался контроль глюкозы, снижалась концентрация инсулина натощак, уменьшалось содержание триглицеридов в печени и крови.

Отдельно исследователи проверили молекулу в моделях метаболически обусловленной стеатотической болезни печени и стеатогепатита — MASLD и MASH.

У животных уменьшалось накопление жира в печени. Исследователи также обнаружили снижение ряда показателей воспаления, окислительного стресса и экспрессии генов, связанных с образованием коллагена и фиброзом.

Гистологические исследования печени подтверждали уменьшение стеатоза и фибротических изменений в использованных моделях.

Это важно потому, что ожирение, инсулинорезистентность, нарушения липидного обмена и жировая болезнь печени — не независимые проблемы. Они являются разными проявлениями нарушенной энергетической и метаболической системы.

TOFA интересна именно попыткой воздействовать сразу на несколько её компонентов.

TOFA и GLP-1 работают с разных сторон энергетического баланса

Исследователи провели ещё один показательный эксперимент: объединили TOFA с семаглутидом или тирзепатидом.

Логика проста.

Инкретиновые препараты уменьшают поступление энергии, воздействуя на аппетит и насыщение. TOFA увеличивает её расход. Теоретически эти механизмы должны дополнять друг друга.

В экспериментах на мышах так и произошло.

Комбинации обеспечивали большее снижение массы тела и более выраженные улучшения некоторых показателей обмена глюкозы, инсулина и триглицеридов, чем каждый препарат отдельно.

При этом снижение массы тела в комбинационных группах происходило преимущественно за счёт жировой ткани без статистически значимой потери безжировой массы.

Авторы поэтому рассматривают TOFA не как потенциальную замену инкретиновым препаратам, а как возможное дополнение к ним.

Но здесь особенно важно не переносить результат на пациентов раньше времени. Дозы, длительность лечения и физиология энергетического обмена у мышей принципиально отличаются от человеческих.

Самый важный факт — TOFA пока не лекарство от ожирения

Несмотря на впечатляющие графики, исследование остаётся доклиническим.

Все эксперименты in vivo проводились на мышах, причём для исследований эффективности использовали самцов. Авторы прямо указывают, что необходимо отдельно изучить эффект у самок.

Минимальная эффективная доза ещё не определена. Полноценная оценка субклинической токсичности при использованных дозах также отсутствует.

Особенно важно, что TOFA никогда не исследовалась у людей как средство лечения ожирения.

Авторы приводят пересчёт использованных экспериментальных доз на человека по аллометрической модели, но такой математический пересчёт не является рекомендацией по дозированию и не доказывает ни безопасность, ни эффективность вещества у людей.

Потребуются дополнительные исследования фармакокинетики, токсичности и безопасности на более высоких видах животных, а затем — клинические испытания.

Есть и ещё один фактор, который необходимо учитывать при интерпретации результатов. Несколько авторов работы являются сооснователями ReRx Therapeutics — компании, занимающейся разработкой препаратов, связанных с этим исследованием. Авторы также указаны как изобретатели в патентных заявках Калифорнийского университета, охватывающих терапевтическое применение TOFA при метаболических заболеваниях. Конфликт интересов раскрыт в публикации и сам по себе не опровергает результаты, но делает независимое воспроизведение данных особенно важным.

Возможно, главное открытие здесь — не сама TOFA

История современной фармакотерапии ожирения в значительной степени строилась вокруг контроля аппетита. Успех GLP-1 и связанных с ним препаратов показал, насколько мощным может быть воздействие на поступление энергии.

Работа Berkeley возвращает внимание ко второй половине энергетического уравнения.

Если окажется возможным безопасно повысить расход энергии на относительно умеренную величину — без гипертермии, чрезмерной нагрузки на сердце и разрушения мышечной ткани, — это может открыть ещё одно направление лечения метаболических заболеваний.

Именно поэтому наиболее интересен не тезис «найдена новая таблетка для похудения». Такой таблетки пока нет.

Интереснее другое: исследование показывает на животных, что фармакологически изменить расход энергии организма, возможно, удаётся не грубым ускорением метаболизма, а согласованным переключением нескольких взаимосвязанных путей обмена липидов и работы митохондрий.