Пять разных болезней могут сходиться в одном биологическом механизме

От долгого COVID до ПТСР: исследователи нашли общие сети, связывающие иммунитет, обмен энергии и стресс

Исследователи из Университета Восточной Англии и Oxford BioDynamics решили посмотреть на хроническую усталость не как на отдельный симптом каждой болезни, а как на возможный результат нарушения взаимосвязанных систем организма.

И получили на первый взгляд парадоксальный результат.

У пяти изученных заболеваний оказалось очень мало общих генов. Но когда исследователи перестали сравнивать гены по одному и посмотрели на сети их взаимодействий, болезни оказались гораздо ближе друг к другу.

Пять диагнозов, которые трудно поставить рядом

В исследование вошли пять состояний:

• миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости — ME/CFS;
• долгий COVID;
• посттравматическое стрессовое расстройство — ПТСР;
• ревматоидный артрит;
• рассеянный склероз.

Причины и клиническая картина у них различаются.

ME/CFS нередко развивается после инфекции и характеризуется не просто усталостью, а в том числе постнагрузочным ухудшением состояния — когда даже сравнительно небольшая физическая или умственная нагрузка способна надолго усилить симптомы.

Долгий COVID возникает после инфекции SARS-CoV-2. Ревматоидный артрит и рассеянный склероз относятся к иммунно-опосредованным заболеваниям, хотя поражают разные ткани. ПТСР развивается после травматического опыта и традиционно относится к психическим расстройствам.

Но есть пересечение, которое заинтересовало исследователей: при этих состояниях могут встречаться выраженная усталость, проблемы с концентрацией, нарушения сна и автономной регуляции — например, процессов, управляющих частотой сердцебиения и артериальным давлением.

Вопрос состоял в том, могут ли за сходством симптомов скрываться общие биологические процессы.

Почему обычного сравнения генов оказалось недостаточно

Геном часто представляют как длинную последовательность букв ДНК. Для понимания нового исследования этого недостаточно.

Внутри клеточного ядра ДНК не лежит вытянутой нитью. Она сложена в сложную трёхмерную структуру. Участки генома, которые находятся далеко друг от друга в линейной последовательности, могут физически сближаться. Такие контакты участвуют в управлении активностью генов.

Проще говоря, имеет значение не только то, какие «слова» записаны в ДНК, но и то, как огромный генетический текст сложен в пространстве и какие его фрагменты получают возможность взаимодействовать.

Именно эту трёхмерную организацию исследователи попытались добавить к обычным генетическим данным.

Они использовали платформу EpiSwitch Orion, данные полногеномных исследований ассоциаций — GWAS — и ранее полученные данные о трёхмерной организации генома при ME/CFS. Затем связанные с заболеваниями участки сопоставляли с генами и анализировали сети взаимодействия соответствующих белков.

Важно: это было преимущественно вычислительное исследование. Для нынешнего межболезненного анализа учёные не набирали новую группу пациентов с пятью заболеваниями и не измеряли у всех них усталость одним и тем же способом.

Сначала болезни выглядели почти не связанными

На уровне отдельных генов результат оказался совсем не таким, какого можно было ожидать от идеи «общей биологии».

Прямое пересечение было небольшим.

Для ME/CFS исследователи получили 552 трёхмерных геномных «якоря», сопоставленных с 567 генами. Для долгого COVID — 611 якорей и 567 генов, для ПТСР — 362 и 324, для рассеянного склероза — 730 и 629, для ревматоидного артрита — 965 и 885.

Большая часть наборов оставалась специфичной для отдельных заболеваний.

Если остановиться здесь, можно было бы заключить: перед нами действительно пять весьма разных биологических историй.

Но исследователи сделали следующий шаг.

Главный поворот: разные гены могут работать в одних сетях

Представьте пять больших городов.

Названия улиц в них различаются. Но транспорт в каждом зависит от похожих систем: электроснабжения, дорог, связи, управления движением. Поломка может произойти в разных местах, а итогом станет один и тот же результат — город перестаёт нормально функционировать.

Примерно такую картину исследователи увидели в биологических сетях.

Гены, связанные с пятью заболеваниями, часто были разными. Но белки и процессы, с которыми они связаны, образовывали густую сеть пересечений.

Это и есть ключевой момент исследования: сходство заболеваний может находиться не на уровне конкретного гена, а уровнем выше — в организации биологических систем.

В объединённой сети появились общие направления: иммунная и цитокиновая сигнализация, интерфероновые реакции, регуляция воспаления, работа митохондрий, энергетический обмен, клеточная реакция на стресс и нейроэндокринные процессы.

Иными словами, разные исходные события потенциально способны нарушать разные элементы одной большой системы.

Как иммунитет связан с ощущением истощения

Одно из наиболее заметных направлений — иммунная регуляция.

При ME/CFS исследователи обнаружили сетевые связи с цитокиновыми и интерфероновыми путями. Цитокины — это сигнальные молекулы, с помощью которых клетки иммунной системы координируют воспаление и иммунный ответ.

Особый интерес вызвал LAG3 — молекула иммунной контрольной точки, участвующая в регулировании Т-лимфоцитов. Она связана с состоянием, которое называют истощением Т-клеток: при длительной антигенной стимуляции иммунные клетки могут постепенно менять функциональное состояние и хуже выполнять некоторые задачи.

Однако здесь особенно важно не перепутать гипотезу с доказанным механизмом.

Исследование не показало, что LAG3 вызывает ME/CFS или хроническую усталость. Авторы обнаружили его положение в сети как потенциально важный регуляторный узел. Это основание для дальнейших экспериментов, а не готовая причинная схема болезни.

Митохондрии оказались частью той же картины

Второе направление — энергетический обмен.

Митохондрии часто называют энергетическими станциями клетки. Такое сравнение грубое, но полезное: именно в них происходит значительная часть процессов, позволяющих клетке получать доступную энергию из питательных веществ.

В исследованных сетях были представлены процессы митохондриального биогенеза, гликолиза и обмена жирных кислот. Среди высокосвязанных узлов появился PPARGC1A — ген, кодирующий регулятор PGC-1α, важный для контроля образования и функции митохондрий.

Получается интересная связка.

Иммунная система требует энергии. Метаболизм зависит от состояния клетки. Воспалительные сигналы способны менять использование энергетических ресурсов. Поэтому иммунные и метаболические нарушения не обязательно существуют независимо друг от друга — они могут образовывать единую иммунометаболическую систему.

Это потенциально помогает понять, почему тяжёлая усталость при хронических заболеваниях не обязательно сводится к субъективному ощущению «не хватает сил».

Но исследование не доказывает, что обнаруженные изменения энергетических сетей являются непосредственной причиной усталости.

Почему ПТСР оказался в одной сети с иммунными заболеваниями

Наиболее неожиданным участником этой пятёрки может показаться ПТСР.

Но стресс — не исключительно психологическое событие. Реакция организма на него включает нервную, гормональную и иммунную системы.

Одним из центральных механизмов является гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось — система, участвующая в регуляции ответа на стресс, в том числе через кортизол.

В анализе исследователей сети, связанные с ПТСР, пересекались с сетями других заболеваний. Среди общих направлений присутствовала сигнализация глюкокортикоидного рецептора — одного из ключевых элементов реакции организма на гормоны стресса.

Это не означает, что ПТСР является аутоиммунным заболеванием или что долгий COVID и ревматоидный артрит имеют ту же причину, что ПТСР.

Речь о другом: совершенно разные исходные воздействия могут затрагивать взаимосвязанные системы стрессовой, иммунной и метаболической регуляции.

Одна и та же усталость — не обязательно одна и та же болезнь

Здесь находится важное ограничение исследования.

Авторы изучали заболевания, при которых усталость является клинически значимой проблемой. Но они не сформировали единую группу пациентов с разными диагнозами, у которых усталость измерялась бы одинаковыми инструментами и сравнивалась непосредственно с пациентами без неё.

Поэтому исследование не может доказать, что именно обнаруженные общие сети являются «механизмом хронической усталости».

Общее биологическое пересечение может отражать более широкие процессы — воспаление, иммунную активацию, нарушения метаболизма или стрессовой регуляции, — а усталость быть одним из нескольких их проявлений.

Авторы прямо называют нынешний результат основой для гипотез, которые предстоит проверять.

Почему красивой сетевой картинки пока недостаточно

Есть и другие ограничения.

Исследователи объединили GWAS разных заболеваний. Эти исследования различались размером выборок, происхождением участников, определениями диагнозов и статистическими подходами.

Кроме того, для сетевого сходства не была проведена формальная проверка методом перестановок против случайной модели. Авторы считают, что используемые сети STRING опираются на независимо установленные биологические взаимодействия, однако признают, что такая дополнительная статистическая проверка была бы полезна.

Наконец, центральные гены, обнаруженные в объединённой сети — среди них RUNX1, PPARGC1A, CDH2, NRP1 и PLCG2, — пока являются кандидатами. Их положение в сети не доказывает, что именно они управляют развитием заболеваний.

Это принципиальная граница между интересной вычислительной моделью и установленным механизмом болезни.

А что насчёт анализа крови на хроническую усталость

Именно здесь результаты легко переоценить.

Ранее та же технология EpiSwitch использовалась для создания экспериментального классификатора ME/CFS по образцам крови. В независимой проверочной группе из 24 пациентов с ME/CFS и 45 здоровых участников он показал чувствительность 92%, специфичность 98% и общую точность 96%.

Но эти цифры относятся к предыдущему исследованию ME/CFS, а не к нынешнему анализу пяти заболеваний.

Новое исследование не создало и не проверило универсальный анализ крови, способный диагностировать ME/CFS, долгий COVID, ПТСР, ревматоидный артрит или рассеянный склероз по общей «подписи усталости».

Более того, для ME/CFS пока нет универсально принятого лабораторного биомаркера, заменяющего клиническую диагностику.

Поэтому речь пока идёт о направлении исследований, а не о готовом диагностическом тесте.

Самая интересная идея исследования находится выше уровня отдельных генов

Генетика приучила нас искать конкретный вариант ДНК, связанный с конкретной болезнью. Для сложных хронических заболеваний такая логика может оказаться слишком простой.

В этой работе пять заболеваний почти не совпали по отдельным генам — и одновременно оказались тесно связанными, когда исследователи рассмотрели взаимодействие этих генов в более крупных сетях.

Это меняет сам вопрос.

Возможно, в некоторых случаях нужно искать не один «ген усталости» и даже не один молекулярный дефект. Гораздо важнее понять, каким образом инфекция, аутоиммунный процесс или тяжёлый стресс способны разными маршрутами нарушить устойчивость одних и тех же взаимосвязанных систем — иммунной регуляции, энергетического обмена и ответа на стресс.

Пока это модель, которую предстоит экспериментально подтвердить.

Но именно она объясняет парадокс, с которого началось исследование: разные болезни действительно могут иметь разные биологические отправные точки и при этом приводить к удивительно похожему состоянию человека.