Мозг может выглядеть старше своего возраста — и кишечник связан с этим различием

Исследование молодых и взрослых людей обнаружило связь между «возрастом» нейронных сетей, памятью, настроением и микробиомом

Старение мозга может оставлять измеримые следы задолго до возраста, когда мы обычно начинаем о нём задумываться.

И речь не обязательно идёт об уменьшении объёма мозга или других заметных структурных изменениях. Новая работа, опубликованная в eBioMedicine, показывает, что одним из ранних признаков могут быть изменения того, как разные области мозга взаимодействуют между собой.

Самое интересное произошло, когда исследователи посмотрели за пределы мозга. Некоторые особенности его «возраста» оказались связаны с бактериями кишечника и присутствующими там молекулами.

Но именно здесь особенно важно не перепутать интересную биологическую связь с доказанной причиной.

Что означает «мозг старше человека»

У мозга нет свидетельства о рождении, поэтому его возраст нельзя непосредственно измерить на МРТ.

Исследователи поступили иначе. Они использовали функциональную магнитно-резонансную томографию в состоянии покоя — resting-state fMRI. Такой метод позволяет оценить, насколько синхронно меняется активность разных областей мозга, пока человек просто находится в сканере и не выполняет специального задания.

Мозг разделили на 100 областей и рассчитали функциональные связи между ними. Затем алгоритм обучили определять хронологический возраст человека по характеру этих связей.

Получается своего рода нейронный «возрастной почерк».

Если модель по характеру связности оценивала мозг как более старый, чем можно было ожидать по паспортному возрасту человека, индекс старения мозга — Brain Ageing Index, или BAI — становился положительным. Если мозг выглядел моложе сверстников, индекс был отрицательным.

Важно: это не означает, что исследователи установили настоящий биологический возраст мозга с точностью до года. BAI — статистический показатель отклонения от типичного возрастного паттерна функциональных связей.

Исследование проверяли не на одной группе

Это одна из сильных сторон работы.

Основная выборка включала 674 человека. Полученную модель затем проверили ещё на 444 участниках и отдельно — на независимой группе из 344 человек. В общей сложности анализ охватил 1462 здоровых взрослых в возрасте от 18 до 65 лет.

Предсказанный моделью возраст мозга действительно был связан с реальным возрастом во всех трёх группах: коэффициент корреляции составлял примерно 0,50–0,59.

Исследователи также проверили воспроизводимость измерения у 40 человек, которым функциональную МРТ проводили дважды в один день. Оценки возраста мозга оказались достаточно стабильными: корреляция между двумя измерениями достигала 0,82.

Это важно, потому что показатель имеет смысл только тогда, когда он отражает воспроизводимую характеристику, а не случайные колебания конкретного сканирования.

Старение проявлялось не просто «снижением активности»

Вот здесь появляется важный поворот.

Мозг с более высоким BAI не был просто менее активным. Менялась организация взаимодействия между его сетями.

Особенно заметные различия исследователи обнаружили в связях с участием предклинья и задней части поясной коры, а также медиальных лобных областей.

Предклинье и задняя поясная кора входят в так называемую сеть пассивного режима работы мозга (default mode network). Она особенно активна, когда внимание не направлено на конкретную внешнюю задачу: например, когда человек вспоминает прошлое, размышляет о себе или мысленно моделирует будущее.

Одновременно исследователи обнаружили изменения связей с сетями, участвующими в когнитивном контроле, переключении внимания и обработке внутренних сигналов организма.

Авторы интерпретируют такую конфигурацию как возможный сдвиг баланса: относительно больше внутренне ориентированной обработки информации и меньше гибкого когнитивного контроля.

Иными словами, речь идёт не столько о том, что отдельная область мозга «стареет», сколько об изменении того, как крупные нейронные системы координируют работу друг с другом.

Более «старый» мозг был связан с памятью и настроением

Следующий вопрос очевиден: имеет ли этот показатель какое-либо отношение к тому, как человек действительно думает и чувствует?

Связь обнаружилась.

В основной выборке более высокий BAI был связан с худшими результатами тестов рабочей памяти и некоторых показателей интеллекта, а также с более выраженными депрессивными симптомами.

Например, корреляция с рабочей памятью составляла −0,27, а с депрессивными симптомами — 0,12.

В других выборках общая картина повторилась. Более высокий BAI был связан с худшими показателями рабочей памяти, исполнительных функций и отсроченного воспроизведения информации, а также с более выраженными депрессивными симптомами.

Это не огромные эффекты — и авторы сами подчёркивают их умеренный размер.

BAI не является тестом, по которому можно определить, у кого разовьётся деменция или депрессия. Скорее исследование показывает, что различия в функциональном «возрасте» мозга уже у молодых и людей среднего возраста связаны с измеримыми различиями в когнитивной и эмоциональной сфере.

Самый неожиданный след обнаружился в кишечнике

У части независимой выборки исследователи располагали гораздо более необычным набором данных.

У участников были образцы кала, позволявшие одновременно изучить состав кишечного микробиома и находящиеся там метаболиты — небольшие молекулы, которые могут образовываться организмом, поступать с пищей или быть связаны с деятельностью микроорганизмов.

Полные данные о BAI, микробиоме и метаболитах имелись у 182 человек.

Исследователи обнаружили набор микробных видов и молекул, статистически связанных с индексом старения мозга.

С более высоким BAI были связаны, среди прочего, представители Clostridium, Clostridiales, Collinsella, Christensenella и Oscillibacter.

Но здесь особенно опасно превратить результат исследования в список «хороших» и «плохих» бактерий.

Микробиом работает как экосистема. Один и тот же микроорганизм может находиться в совершенно разных биологических контекстах в зависимости от соседних видов, питания, метаболизма человека и множества других факторов. Авторы поэтому говорят именно о микробных конфигурациях и связанных с ними метаболических путях.

Возможно, важны не сами бактерии, а химия между кишечником и мозгом

Это, вероятно, наиболее интересная часть исследования.

Вместе с микробами менялся профиль метаболитов.

С более высоким BAI были связаны некоторые церамиды, липидные соединения, дикарбоновые кислоты и 24-гидроксихолестерин. С более низким BAI, напротив, были связаны другие метаболические особенности, включая более высокое представительство эстетрола и метаболитов, относящихся к аминокислотному обмену.

Когда исследователи посмотрели не на отдельные молекулы, а на биологические пути, появилась более цельная картина.

Различия затрагивали процессы, связанные с иммунной регуляцией, состоянием сосудов, передачей сигналов между нервными клетками и работой митохондрий — клеточных систем производства энергии.

Именно здесь возникает понимание сути: связь кишечника с мозгом может заключаться не в существовании какой-то одной бактерии, которая делает мозг «старым» или «молодым».

Гораздо вероятнее, что микробная экосистема связана с набором химических сигналов, а те — с иммунными, сосудистыми и метаболическими процессами организма. Эти процессы, в свою очередь, могут быть связаны с работой нейронных сетей.

Исследование не доказывает всю эту причинную цепочку. Но оно показывает, где её имеет смысл искать.

Почему признаки старения можно увидеть уже в 20–40 лет

Большая часть прежних исследований «возраста мозга» проводилась у пожилых людей или пациентов с неврологическими и психическими заболеваниями.

Авторы новой работы специально сосредоточились на здоровых людях от 18 до 65 лет. Медианный возраст основных групп составлял около 30 лет, а независимой выборки — всего 26 лет.

Это меняет перспективу.

Старение мозга оказывается не событием, которое внезапно начинается после 60 или 70 лет. Это длительный биологический процесс, индивидуальные различия которого потенциально можно обнаруживать значительно раньше появления клинических проблем.

Однако слово «потенциально» здесь принципиально.

Исследование не показало, что человек с повышенным BAI в 30 лет обязательно столкнётся с когнитивным снижением в 70. Для этого пришлось бы наблюдать за людьми десятилетиями.

Исследование кишечника оказалось самой интересной — и самой уязвимой — частью работы

У исследования есть важное ограничение: оно поперечное.

Исследователи сделали своего рода моментальный снимок — измерили мозг, когнитивные показатели и биологические характеристики участников примерно в один период времени.

Поэтому определить направление причинности невозможно.

Возможны разные сценарии:

• особенности микробиома влияют на процессы, связанные со старением мозга;
• особенности нервной системы через питание, гормоны, стресс и работу кишечника влияют на микробиом;
• и мозг, и кишечник меняются под действием третьих факторов;
• обнаруженные связи представляют сочетание всех этих процессов.

Кроме того, полный анализ «мозг — микробиом — метаболиты» проводился лишь у 182 участников, и эта группа была преимущественно женской: в независимой выборке было 312 женщин и только 32 мужчины.

Связь интегрального микробиомно-метаболического компонента с BAI была статистически значимой, но небольшой: r = 0,144, что соответствует примерно 2% объясняемой вариации.

Это очень важная цифра для правильной интерпретации результата. Микробиом не оказался главным «переключателем возраста мозга». Исследователи нашли слабый, но статистически обнаружимый биологический сигнал, который теперь необходимо воспроизвести на значительно больших выборках.

Из этого исследования пока нельзя сделать «диету для молодого мозга»

Самый соблазнительный вывод звучал бы так: измените кишечный микробиом — и мозг станет моложе.

Работа этого не показывает.

Исследователи не меняли питание участников, не давали им пробиотики, пребиотики или другие вмешательства и не проверяли, изменится ли после этого BAI.

Более того, пока неизвестно, является ли повышенный BAI стабильной индивидуальной характеристикой или способен заметно колебаться со временем.

Для ответа нужны продольные исследования, в которых одних и тех же людей будут наблюдать годами, а затем — интервенционные исследования, способные проверить причинность.

Поэтому покупать пробиотик на основании этой работы точно преждевременно.

Гораздо интереснее другой вывод: функциональное старение мозга, возможно, следует изучать не как изолированный процесс внутри черепа, а как часть более широкой системы, включающей иммунитет, сосуды, обмен веществ и кишечный микробиом.

Следующий вопрос гораздо важнее найденных бактерий

Теперь исследователям предстоит проверить, предсказывает ли BAI реальную траекторию старения.

Если человек в 30 или 40 лет имеет более высокий индекс, сохранится ли эта разница через десять лет? Связана ли она с будущим когнитивным снижением? Можно ли изменить её физической активностью, питанием, лечением метаболических нарушений или воздействием на микробиом?

И главное — изменится ли вместе с показателем МРТ реальный риск заболевания?

Только после таких исследований можно будет говорить о BAI как о практическом биомаркере или о кишечнике как о терапевтической мишени для здорового старения мозга.

Пока перед нами не готовый диагностический тест и не способ «омолодить мозг», а карта возможных биологических связей.