Почему после похудения голод может вернуться вместе с весом

Жировая ткань может сохранять молекулярную «память» ожирения даже после снижения веса

Похудение меняет цифру на весах. Но, возможно, не полностью возвращает жировую ткань в состояние, существовавшее до ожирения.

В Cell Reports исследователи описали своеобразную молекулярную «память» жировых клеток. В экспериментах на мышах она сохраняла усиленный сигнал голода даже после того, как лишний вес был потерян.

И самое интересное здесь не сам факт возврата веса — он известен давно. Исследователям удалось проследить возможную цепочку событий от воспалительного сигнала в жировой ткани до мозга.

Жировая ткань — не просто место хранения энергии

Мы привыкли представлять жир как запас калорий. На самом деле жировая ткань — активный эндокринный орган: она выделяет вещества, способные влиять на обмен веществ, воспаление и пищевое поведение.

Одно из таких веществ — аспрозин.

Это гормон, образующийся из белка фибриллина-1, который кодируется геном FBN1. Аспрозин способен действовать на определенные нейроны гипоталамуса — области мозга, участвующей в регуляции голода. Один из его эффектов — усиление пищевого поведения.

Поэтому исследователи задали простой вопрос: почему при ожирении аспрозина становится больше?

Ответ привел их к TGF-β1 — сигнальному белку, участвующему во множестве процессов, включая воспалительные реакции и регуляцию активности генов.

Как ожирение может оставить след внутри клетки

В экспериментах TGF-β1 активировал в жировых клетках ген Fbn1. В результате клетки производили больше аспрозина.

Но затем произошло нечто более интересное.

Клетки подвергали воздействию TGF-β1 четыре дня, после чего полностью убирали его из среды. Через 14 дней обычный маркер активности этого сигнального пути уже возвращался к исходному уровню.

А Fbn1 оставался активнее нормы. Аспрозина тоже продолжало образовываться больше.

Исследователи повторили ключевой эксперимент в другой лаборатории и получили тот же результат.

Это означало, что дело, вероятно, не в том, что воспалительный сигнал просто продолжает действовать. Он успевал изменить сам режим работы клетки.

Ключ оказался не в ДНК, а в том, насколько легко ее читать

Здесь появляется слово «эпигенетика», которое часто понимают слишком широко.

Последовательность ДНК при этом не меняется. Меняется доступность отдельных участков генома для клеточной системы, которая считывает гены.

Исследователи обнаружили именно такой эффект около Fbn1. После воздействия TGF-β1 хроматин — комплекс ДНК и связанных с ней белков — становился более доступным для считывания. Причем часть этих изменений сохранялась даже через две недели после удаления TGF-β1.

Это и есть центральная идея работы: временный сигнал способен оставить устойчивое состояние активности гена.

Не генетическую мутацию. Не «поврежденный ген». А изменившуюся настройку его работы.

Самый важный эксперимент начался после похудения

Чтобы понять, имеет ли эта клеточная память значение для массы тела, ученые использовали мышей с диет-индуцированным ожирением.

После снижения массы тела примерно на 10% уровень TGF-β1 уменьшался. Казалось бы, причина повышенной активности системы исчезла.

Но Fbn1 в жировой ткани оставался повышенным. Уровень аспрозина также не возвращался полностью к состоянию животных, которые прежде не имели ожирения.

Когда мышам снова предоставляли высокожировой рацион, животные с ожирением в прошлом набирали больше веса и ели больше, чем контрольные животные без такого прошлого.

Еще убедительнее оказался эксперимент с более значительным похудением. Исследователи снизили массу тела мышей с ожирением примерно на 25%, фактически доведя ее до уровня сопоставимых животных, никогда не имевших ожирения.

Вес стал одинаковым.

Биология — нет.

У похудевших животных аспрозин оставался повышенным, а при возвращении высокожирового рациона они снова набирали вес быстрее.

Вот главный поворот исследования: одинаковая масса тела не обязательно означает одинаковое биологическое состояние организма.

Можно ли было выключить эту «память»

Исследователи вмешивались в предполагаемую цепочку сразу в нескольких местах.

Они воздействовали на эпигенетическое состояние клеток, нейтрализовали сам аспрозин антителом и блокировали PTPRD — рецептор, через который аспрозин передает стимулирующий аппетит сигнал в мозг.

Во всех этих случаях склонность к ускоренному возврату веса у мышей уменьшалась или исчезала.

Это важно с точки зрения причинности. Если бы аспрозин просто повышался одновременно с возвратом веса, нельзя было бы понять, является ли он причиной или лишь сопутствующим маркером.

Но когда блокирование системы меняет результат, аргумент в пользу ее функциональной роли становится значительно сильнее.

Авторы описывают цепочку примерно так:

ожирение → повышение TGF-β1 → изменение хроматина около Fbn1 → усиленная продукция аспрозина → более сильный сигнал голода → повышенная склонность к возврату веса.

В мышиных моделях эта цепочка получила экспериментальную поддержку на нескольких уровнях.

Что это говорит о возврате веса после GLP-1

Исследование особенно интересно на фоне широкого применения агонистов рецептора GLP-1 и других современных препаратов для лечения ожирения.

Такие препараты способны значительно снижать аппетит и массу тела во время лечения. Но после прекращения терапии часть потерянного веса нередко возвращается.

Новая работа предлагает возможное дополнительное объяснение: снижение массы тела само по себе может не стереть все биологические изменения, возникшие во время ожирения.

Авторы предполагают, что жировая ткань может продолжать посылать усиленный орексигенный — то есть стимулирующий аппетит — сигнал.

Но здесь принципиально важно не сделать лишний шаг.

Исследование не проверяло, предотвращает ли блокирование аспрозина возврат веса у людей после прекращения терапии GLP-1. Поэтому утверждать, что обнаружен механизм возврата веса после семаглутида или тирзепатида, пока нельзя.

Это гипотеза, которую теперь можно проверять.

Почему «просто меньше есть» оказывается неполным объяснением

После похудения организм уже давно известен своей способностью сопротивляться сохранению более низкой массы тела.

Меняются гормоны, регулирующие голод и насыщение. Может снижаться расход энергии. Организм становится экономнее, а аппетит — сильнее.

Новая работа не отменяет эти механизмы и не утверждает, что аспрозин объясняет весь возврат веса.

Она добавляет еще один возможный уровень: жировая ткань сама может хранить информацию о прежнем состоянии и поддерживать гормональный сигнал, способствующий повторному набору массы.

Поэтому возврат веса после похудения нельзя сводить исключительно к силе воли или дисциплине. Поведение остается важным, но оно действует внутри физиологической системы, которая после снижения веса может активно подталкивать организм в обратную сторону.

Еще один результат оказался связан с беременностью

Вторая часть исследования касается передачи повышенной предрасположенности к ожирению потомству.

У мышей ожирение матери было связано с повышенным уровнем аспрозина у потомства и большей прибавкой веса при последующем высокожировом рационе.

Исследователи предположили, что ключевым сигналом является TGF-β1, способный проходить через плаценту.

Когда TGF-β1 вводили во время поздней беременности мышам без ожирения, у их потомства впоследствии обнаруживались повышенный аспрозин, увеличенное потребление пищи и большая склонность к набору веса на высокожировом рационе.

При этом простого повышения аспрозина у матери оказалось недостаточно для воспроизведения эффекта.

Авторы предлагают следующий механизм: через плаценту проходит именно TGF-β1 и еще до рождения изменяет регуляцию Fbn1 в формирующейся жировой ткани плода. После рождения эта настройка сохраняется и повышает продукцию аспрозина.

Важно и то, чего исследование не показывает. Речь не идет о наследовании измененной последовательности ДНК и не о неизбежной передаче ожирения ребенку. В экспериментах потомство демонстрировало повышенную восприимчивость прежде всего при воздействии высокожирового рациона.

Что известно о людях

Именно здесь проходит главная граница между сильным экспериментом и клиническим выводом.

Большая часть причинных экспериментов выполнена на мышах и клеточных культурах.

Авторы дополнительно проанализировали существующие человеческие данные. В одном наборе данных экспрессия FBN1 в жировой ткани не снизилась после примерно 10-процентной потери массы тела. Другие исследования показывали связь более высокого уровня аспрозина с ожирением и показателями жировой массы.

Это согласуется с предложенным механизмом, но не доказывает его у человека.

Необходимо непосредственно проследить людей до и после снижения веса и одновременно измерить изменения хроматина, активность FBN1, концентрацию аспрозина, аппетит и последующую динамику массы тела.

Только тогда можно будет оценить, насколько значима эта система в реальной клинической картине ожирения.

До лекарства против «памяти ожирения» еще далеко

Работа открывает привлекательную терапевтическую идею.

Сегодня большинство методов лечения помогают создать условия для снижения веса. В будущем, возможно, появится отдельная стратегия для его удержания: воздействовать на механизмы, которые сохраняются после похудения и способствуют рецидиву.

Аспрозин, его рецептор PTPRD или механизмы устойчивой активации FBN1 теоретически могут стать такими мишенями.

Но это пока направление исследований, а не новая терапия.

Есть и дополнительная причина для осторожности: авторы прямо указывают, что один из руководителей исследования Atul Chopra имеет патенты, связанные с аспрозином, и финансовые интересы в нескольких биотехнологических компаниях. Само по себе это не опровергает результаты, тем более что ключевые эксперименты дополнительно воспроизводились независимой лабораторной группой, но конфликт интересов важно учитывать при оценке потенциальных терапевтических применений.

Главный вопрос теперь — существует ли такая память у человека

Исследование делает важный переход от наблюдения к механизму.

Мы давно знаем, что после похудения аппетит может оставаться повышенным и организм склонен возвращать потерянную массу. Теперь появилась конкретная экспериментальная модель того, как прежнее ожирение может оставлять длительный молекулярный след непосредственно в жировой ткани.

Но следующий эксперимент будет гораздо важнее предыдущих.

Нужно показать, что такая же эпигенетическая цепочка TGF-β1 → FBN1 → аспрозин → PTPRD действительно сохраняется после похудения у людей — и что ее блокирование безопасно уменьшает вероятность возврата веса.

Пока этого нет, «молекулярная память ожирения» остается убедительным механизмом у мышей и перспективной гипотезой для человека.