День, когда Vioxx исчез с мирового рынка

Препарат принимали миллионы людей — и его история изменила представление о безопасности лекарств после регистрации

Утро, когда блокбастер исчез с рынка

30 сентября 2004 года из штаб-квартиры Merck в Нью-Джерси вышел пресс-релиз с необычайно коротким для события такого масштаба смыслом: компания добровольно отзывает Vioxx во всём мире. Решение вступало в силу немедленно.

Речь шла не о малоизвестном препарате. Рофекоксиб (rofecoxib) появился на американском рынке в 1999 году и относился к новому тогда поколению селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, или COX-2. Эти препараты создавались как противовоспалительные и обезболивающие средства, способные уменьшить риск некоторых желудочно-кишечных осложнений традиционных нестероидных противовоспалительных препаратов.

За пять лет Vioxx превратился в глобальный продукт. Он продавался более чем в 80 странах. По данным самой Merck, мировые продажи препарата в 2003 году достигли $2,5 млрд, а с момента появления на американском рынке только в США было выписано более 91 млн рецептов.

По опубликованной вскоре после отзыва оценке в New England Journal of Medicine, к тому моменту препарат получили более 80 млн пациентов.

30 сентября исчезал не экспериментальный продукт. С рынка уходило лекарство, уже глубоко встроенное в медицинскую практику.

И причиной стало исследование, которое первоначально вообще не создавалось для решения вопроса о сердечно-сосудистой безопасности Vioxx.

Исследование искало пользу в кишечнике

APPROVe расшифровывалось как Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx. Это было многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.

Его основной вопрос относился не к инфарктам и инсультам.

Исследователи хотели выяснить, способен ли рофекоксиб в дозе 25 мг в сутки уменьшать вероятность повторного появления аденоматозных полипов толстой кишки у людей, у которых ранее уже обнаруживали колоректальные аденомы.

Для такой гипотезы существовали биологические основания. COX-2 интересовала исследователей не только как участник воспалительных процессов: повышенная экспрессия этого фермента наблюдалась и в некоторых неопластических тканях. Ингибирование COX-2 поэтому рассматривалось как потенциальное направление химиопрофилактики колоректальных новообразований.

В APPROVe рандомизировали 2586 человек. 1287 участников получали рофекоксиб, 1299 — плацебо.

Исследование было рассчитано на три года.

И именно длительность наблюдения изменила судьбу препарата.

46 событий против 26

В ходе исследования независимый комитет оценивал потенциальные серьёзные тромботические сердечно-сосудистые события.

Результат оказался достаточно выраженным, чтобы изменить оценку безопасности препарата.

У 46 пациентов в группе рофекоксиба были подтверждены тромботические события против 26 пациентов в группе плацебо.

Частота составила соответственно 1,50 и 0,78 события на 100 пациенто-лет наблюдения. Относительный риск — 1,92 при 95-процентном доверительном интервале от 1,19 до 3,11.

Различие прежде всего отражало большее число инфарктов миокарда и ишемических цереброваскулярных событий в группе рофекоксиба.

Исследование остановили примерно за два месяца до планировавшегося завершения.

30 сентября Merck сделала следующий шаг: отозвала Vioxx во всём мире.

Самая важная информация появилась не там, где её искали

Именно здесь история APPROVe становится особенно интересной для современной фармацевтики.

Исследование создавалось, чтобы проверить возможную новую пользу препарата — профилактику рецидива колоректальных аденом. Но длительное рандомизированное наблюдение одновременно обнаружило риск, который в конечном счёте уничтожил коммерческое будущее самого продукта.

Это один из фундаментальных парадоксов клинических исследований.

Эксперимент может начинаться с одного вопроса, но накопленные данные способны дать критически важный ответ на совершенно другой.

Особенно это относится к нежелательным событиям, которые относительно редки или вероятность которых становится заметной только при длительном воздействии препарата. Короткое исследование с ограниченным числом участников может просто не обладать достаточной статистической возможностью увидеть такой сигнал.

Но история Vioxx не началась 30 сентября 2004 года.

Предупреждающий сигнал появился раньше

Ещё исследование VIGOR, результаты которого стали известны в 2000 году, показало важное различие между рофекоксибом и напроксеном.

Vioxx действительно демонстрировал преимущество по некоторым серьёзным желудочно-кишечным осложнениям. Одновременно сердечно-сосудистых событий в группе рофекоксиба оказалось больше.

Интерпретация была сложнее, чем может показаться задним числом.

Среди обсуждавшихся объяснений существовала гипотеза, что различие могло быть связано не столько с вредным действием рофекоксиба, сколько с возможным антитромбоцитарным, а следовательно, потенциально кардиопротективным действием напроксена. Другие доступные на тот момент исследования не давали столь же ясного сигнала.

Поэтому вопрос оставался открытым.

APPROVe принципиально изменило доказательную ситуацию: рофекоксиб сравнивали не с другим активным противовоспалительным препаратом, а с плацебо.

Когда две активные терапии дают разные результаты, необходимо понять, какой из препаратов изменяет риск. Плацебо-контролируемое сравнение существенно уменьшало эту неопределённость.

Отзыв лекарства превратился в проблему целого класса

Событие 30 сентября быстро перестало быть историей только одного бренда.

Селективные ингибиторы COX-2 рассматривались как важное фармакологическое направление, и исчезновение крупнейшего продукта немедленно поставило вопрос о других представителях класса.

Европейские и американские регуляторы начали пересматривать сердечно-сосудистую безопасность COX-2 ингибиторов и нестероидных противовоспалительных препаратов в целом.

Особенно показательно, что вскоре похожая проблема возникла ещё в одном исследовании профилактики колоректальных аденом. В исследовании APC изучался целекоксиб (celecoxib), и терапию также пришлось досрочно прекратить после появления сердечно-сосудистого сигнала.

Так история Vioxx стала частью гораздо более крупного пересмотра представлений о пользе и риске противовоспалительной терапии.

Один день имел цену в сотни миллионов долларов

У медицинского решения существовала и мгновенная коммерческая сторона.

В пресс-релизе от 30 сентября Merck сообщала, что до объявления об отзыве сохраняла прогноз прибыли на 2004 год. После решения компания ожидала отрицательное влияние на прибыль в размере $0,50–0,60 на акцию.

Только потерянные продажи Vioxx в четвёртом квартале оценивались в $700–750 млн.

Кроме того, примерно месячный объём мировых запасов препарата находился у клиентов и должен был быть возвращён. К финансовым потерям добавлялись списания запасов и расходы непосредственно на проведение отзыва.

Это важная деталь истории, потому что она показывает экономику фармаконадзора в предельно наглядной форме.

На фармацевтическом рынке научный сигнал способен за считанные часы превратиться в движение огромных товарных запасов, изменение прогнозов прибыли, работу регуляторных подразделений, коммуникацию с врачами и пациентами и перестройку целой терапевтической категории.

Для дистрибьютора или аптечной сети научная статья в такой момент перестаёт быть научной статьёй. Она превращается в операционное событие.

Почему регистрационного досье никогда не бывает достаточно

На момент регистрации нового лекарства регулятор располагает большим массивом данных. Но этот массив по определению конечен.

В дорегистрационных исследованиях участвует ограниченное число пациентов. Продолжительность наблюдения ограничена. Критерии включения и исключения формируют популяцию, которая не полностью совпадает с будущей реальной практикой.

После выхода лекарства на рынок масштаб меняется.

Препарат начинают получать пожилые люди, пациенты с несколькими заболеваниями одновременно, люди, принимающие множество других лекарств. Миллионы пациентов создают совокупное время наблюдения, которое невозможно воспроизвести в обычной программе исследований до регистрации.

Поэтому редкий риск может оказаться практически невидимым среди нескольких тысяч участников клинической программы и стать значимым после миллионов назначений или нескольких лет наблюдения.

Отсюда один из важнейших профессиональных уроков Vioxx: регистрация — не финальная точка исследования препарата. Это переход к следующей фазе накопления знаний о нём.

Даже знаменитые «18 месяцев» пришлось пересмотреть

Первоначальный пресс-релиз Merck сообщал, что повышенный сердечно-сосудистый риск в APPROVe становился заметным после 18 месяцев терапии. Такая же формулировка вошла в первоначальную публикацию результатов исследования.

История получила продолжение уже после ухода Vioxx с рынка.

В 2006 году New England Journal of Medicine опубликовал исправление. Оказалось, что при первоначальном анализе проверки предположения о пропорциональности рисков использовалось линейное время, тогда как в разделе методов был указан логарифм времени.

После корректного анализа формальное статистическое подтверждение изменения риска именно после 18 месяцев оказалось недостаточным: P=0,07.

Визуально кривые Каплана — Мейера действительно начинали расходиться примерно после этой точки. Но утверждать, что существует надёжно установленный 18-месячный порог, уже было нельзя.

Из статьи потребовалось удалить соответствующие категорические формулировки.

Эта деталь делает историю Vioxx ещё показательнее.

Наука не закончилась ни в день регистрации препарата, ни в день его отзыва, ни даже после публикации исследования, ставшего основанием для этого решения. Данные продолжали проверять, статистические методы — пересматривать, а выводы — уточнять.

Что фармаконадзор означает за пределами отдела безопасности

Фармаконадзор — система выявления, оценки, понимания и предотвращения нежелательных последствий применения лекарств — легко представить как специализированную регуляторную функцию.

История Vioxx показывает, насколько это узкий взгляд.

Сигнал безопасности может возникнуть из рандомизированного исследования, спонтанных сообщений о нежелательных реакциях, наблюдательных баз данных, страховых данных, медицинских регистров или метаанализа.

Но после появления сигнала начинается работа, выходящая далеко за пределы отдельного отдела.

Медицинское подразделение должно интерпретировать новые данные. Регуляторная команда — взаимодействовать с государственными органами. Коммерческая структура — перестраивать планы. Дистрибьюторы и аптечные сети — управлять остатками и возвратами. Врачи — решать, чем заменить терапию. Пациенты — понимать, что делать с лекарством, которое ещё вчера считалось приемлемой частью лечения.

Безопасность препарата поэтому является не функцией одного подразделения, а характеристикой всего его жизненного цикла.

Почему эта история важна сегодня

История Vioxx остаётся актуальной потому, что фундаментальная проблема, проявившаяся в 2004 году, никуда не исчезла: скорость коммерческого распространения лекарства и скорость накопления знаний о его долгосрочной безопасности различаются.

Современные методы фармаконадзора стали значительно мощнее. Электронные медицинские карты, страховые базы, регистры пациентов и крупные массивы реальных клинических данных позволяют анализировать применение препаратов в масштабах, которые в начале 2000-х были значительно менее доступны.

Но сама логика не изменилась.

Для фармацевтической компании запуск препарата означает не окончание доказательной работы, а начало наблюдения в гораздо более крупной и разнообразной популяции. Новый сигнал способен привести к изменению инструкции, дополнительным исследованиям, ограничениям показаний или пересмотру всего соотношения пользы и риска.

Для медицинских команд история Vioxx напоминает, насколько опасно рассматривать каждое новое исследование изолированно. APPROVe приобрело особое значение именно потому, что появилось после предыдущих вопросов, возникших вокруг VIGOR.

Для дистрибьюторов и аптечных сетей эта история показывает другую сторону фармаконадзора. Изменение оценки безопасности способно практически мгновенно превратить медицинскую проблему в логистическую: остановить реализацию, запустить возвраты, изменить запасы и создать поток вопросов от врачей и пациентов.

Для врачей это пример того, почему медицинское знание неизбежно меняется. Решение, соответствующее доказательствам своего времени, может быть пересмотрено после появления более длительных или более масштабных данных.

Для пациентов вывод не заключается в том, что зарегистрированным лекарствам нельзя доверять. Напротив, смысл пострегистрационного надзора состоит именно в том, что оценка препарата не замораживается в день его одобрения.

Для фармацевтического бизнеса здесь существует ещё один важный урок. В 2003 году Vioxx продавался на $2,5 млрд в год. Успех продукта мог измеряться кварталами, рецептами и долей рынка. Но долгосрочный профиль безопасности формировался в другом временном масштабе.

Поэтому настоящий жизненный цикл лекарства определяется не только патентом, продажами и конкурентами. Его определяет непрерывно меняющаяся совокупность доказательств.